Under krigen måtte den jødiske piken Anne Frank og hennes familie gjemme seg unna tyskerne. På et hemmelig loft i et hus i Amsterdam levde de i flere år inntil de ble oppdaget, fengslet og sendt til gasskamrene i Tyskland. Anne Franks dagbok ble senere funnet på loftet, og den kunne fortelle om hvordan familien hadde hatt det mens de levde i skjul.

Peter, Raymond og Egon pakker sammen protonene nok en gang i denne filmen - for å skremme vekk Manhattens onde ånd. Etter at de tre har lykkes med sin bekjempelse av byens slimete uhyrer, er de blitt arbeidsløse. Men - en gammel tyrann vender tilbake til jorden gjennom portrettet sitt på bymuseet. Han vil gjøre New York til verdens skumleste sted å leve. Det finnes bare et sted å søke hjelp: Ghostbusters...