Mafiaveljet kertoo New Yorkin järjestäytyneestä rikollisuudesta kolmelta vuosikymmeneltä, aina 1950-luvulta lähtien. Se perustuu Nicholas Pileggin kirjaan Wiseguy, joka on entisen gangsterin, Henry Hillin, elämäkerta. Henry Hill on nuori brooklynlaispoika, jonka haaveena on aina ollut tulla gangsteriksi. Hänen unelmansa toteutuvat, kun hän pääsee paikallisten mafiosojen juoksupojaksi. Iän ja taitojen karttuessa hän pääsee sisäpiiriin ja tutustuu Jimmy Conwayhin sekä Tommy DeVitoon, joiden kanssa hän tekee ryöstöjä ja murhia ympäri New Yorkia. Vuosien varrella Henrystäkin alkaa muodostua isokin kiho. Hillin rikollisura päättyi, kun hän säästyäkseen huumekauppatuomiolta ja välttääkseen kumppaniensa koston ryhtyi hallituksen todistajaksi.
Kaksi chicagolaista muusikkoa todistaa vahingossa Valentinuksen päivän verilöylyn. Pakomatkallaan kaverukset naamioituvat naisiksi ja liittyvät tyttöorkesteriin, joka matkustaa keikalle Floridaan. Tony Curtis ehtii myös parodioida Cary Grantia esittäessään miljonääriä, jonka impotenssia ukulelea soittava Marilyn yrittää parantaa. Oikea miljonääri taas rakastuu naisen hepenissä liikkuvaan Jack Lemmoniin. Marilynin repliikit vaativat kymmeniä uusintaottoja.
Kevin Lomax on nuori ja menestyvä asianajaja, joka ottaa rohkeasti hoitaakseen jutun kuin jutun. Saatuaan vapauttavan tuomion päämiehelleen, jota syytetään seksuaalirikoksesta, Kevin saa houkuttelevan tarjouksen vaikutusvaltaiselta asianajotoimistolta New Yorkissa. Firman omistaja John Milton uskoo, että Kevin pääsee vaikka kuinka pitkälle, kunhan omistaa työlleen koko sielunsa. Kevin ei vain tiedä, että Milton tarkoittaa sitä kirjaimellisesti...
Newyorkilaisen elämä joutuu syöksykierteeseen, kun hänen nuorempi serkkunsa tekee hänelle yllätysvierailun, aloittaen oudon ja arvaamattoman seikkailun.
Homer Wells on orpo. Hän on viettänyt koko elämänsä St. Cloudsin orpokodissa, tohtori Wilbur Larchin omaperäisessä, mutta rakastavassa suojeluksessa. Tohtori Larch on pitänyt Homeria lähes omana poikanaan, jolle hän on opettanut kaikki lääkärin taitonsa. Kun Homer on astumassa miehuuden kynnykselle, hän alkaa kyseenalaistamaan tohtori Larchin tapoja ja etsiä suuntaa omalle elämälleen. Homer päättää jättää taakseen kaiken tutun ja turvallisen. Hän lähtee etsimään uutta sisältöä elämälleen ja päätyy töihin omenatilalle. Homerin elämässä alkaa uusi vaihe, joka tutustuttaa hänet ystävyyden rakkauden ja petoksen maailmaan. Oman elämänsä sankari on John Irvingin romaaniin perustuva elokuva tekemistämme valinnoista ja säännöistä, jotka on tehty rikottaviksi.