Testes nucleares acordam uma criatura pré-histórica da sua hibernação no Oceano Pacífico, ameaçando agora destruir Tóquio no seu percurso de fúria. Cabe a um cientista decidir se a destruição desta força da natureza justifica qualquer meio.

Uma unidade militar especial é recrutada para lutar contra um poderoso e descontrolado supercomputador e centenas de cientistas mutantes, criaturas que se alimentam de carne humana, depois de um acidente de laboratório.

Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo.

Jeff (Kiefer Sutherland) e Diane (Sandra Bullock) são um casal de namorados que decidem passar as férias juntos, mas repentinamente ela desaparece em um posto de gasolina. Jeff a procura por três anos, a ponto de ficar obcecado. Após este período Rita (Nancy Travis), a atual namorada de Jeff, decide ajudá-lo a descobrir o que aconteceu, pois deste jeito a relação deles está ficando insustentável. É quando surgem indícios do paradeiro de Diane.

Um recenseador (Sisto) é enviado para investigar por que uma determinada cidade pequena teve a mesma população - 436 residentes - durante os últimos 100 anos.