Harlan Thrombey ist tot! Und nicht nur das – der renommierte Krimiautor und Familienpatriarch wurde auf der Feier zu seinem 85. Geburtstag umgebracht. Doch natürlich wollen weder die versammelte exzentrische Verwandtschaft noch das treu ergebene Hauspersonal etwas gesehen haben. Ein Fall für Benoit Blanc! Der lässig-elegante Kommissar beginnt seine Ermittlungen und während sich sämtliche anwesenden Gäste alles andere als kooperativ zeigen, spitzt sich die Lage zu und das Misstrauen untereinander wächst. Ein komplexes Netz aus Lügen, falschen Fährten und Ablenkungsmanövern muss durchkämmt werden, um die Wahrheit hinter Thrombeys vorzeitigem Tod zu enthüllen.

Der Drehbuchautor Marty hat beim Schreiben Ladehemmung und kommt mit seinem Drehbuch einfach nicht weiter. Dabei hat er mit '7 Psychopaths' bereits einen guten Titel, aber ihm fehlen die Figuren. Deshalb gibt sein bester Freund Billy eine Anzeige auf, in der er Psychopathen sucht – und zieht Marty in die Auseinandersetzung mit dem Gangsterboss Charlie hinein, dessen geliebten Hund Bonnie er entführt hat. Daher stecken sie schon bald mit Billys undurchsichtigem Chef Hans inmitten eines aberwitzigen Abenteuers.

Los Angeles 1970: Der Privatdetektiv und Drogenliebhaber Larry "Doc" Sportello staunt nicht schlecht, als seine Ex-Freundin Shasta eines Abends urplötzlich bei ihm auf der Matte steht. Sie erzählt ihm von ihrer Affäre mit dem Milliardär Mickey Wolfman sowie dem Plan von dessen Frau Sloane und ihrem Liebhaber, den reichen Bauherrn zu entführen und in eine psychiatrische Anstalt zu stecken. Doc soll der verliebten Shasta nun helfen, dieses Vorhaben zu verhindern. Doch kaum hat der Ermittler mit seinen ersten Nachforschungen begonnen, verschwindet Mickey tatsächlich schon spurlos. Während Doc seine Bemühungen zur Aufklärung des Falls verstärkt, bekommt er es nicht nur mit seinem verfeindeten Ex-Kollegen Christian "Bigfoot" Bjornsen, sondern auch mit mehr und mehr zwielichtigen Gestalten zu tun. Dabei verstrickt er sich immer tiefer in Ärger, aus dem ein unbeschadetes Entkommen zunehmend unwahrscheinlicher wird.

Einst war Abe Applebaum als Kinder-Detektiv eine Berühmtheit, doch heute mit 32 Jahren löst er, überwiegend verkatert und voller Selbstmitleid, immer noch eher triviale Rätsel: Bis eines Tages eine naive Klientin auftaucht und ihm seinen ersten „erwachsenen“ Fall bringt - er soll herausfinden, wer ihren Freund umgebracht hat.