Depois de ter criado em segredo uma aranha assustadoramente talentosa, Charlotte, de 12 anos, tem de encarar a verdade acerca do seu animal de estimação – e lutar pela sobrevivência da sua família – quando a criatura, outrora encantadora, se transforma rapidamente num monstro gigante e devorador de carne.

Hellboy e Bobbie, a nova agente novata do BPRD ficam retidos nos Apalaches rurais dos anos 50, onde descobrem uma pequena comunidade assombrada por bruxas e liderada por um demónio local que possui uma inquietante ligação ao passado de Hellboy: o Homem Torto, cujo verdadeiro nome é Jeremiah Witkins, um avarento especulador do século XVIII que lucrava com a guerra e que foi enforcado pelos seus crimes. No entanto, o Homem Torto voltou do inferno e tornou-se no demónio residente da região. Com argumento de Mike Mignola, o criador do personagem Hellboy.

Liz e seus amigos estão a bordo de um luxuoso iate a caminho de uma ilha paradisíaca, mas aparentemente eles seguiram pelo percurso errado. Mas, o iate acaba parando em uma misteriosa ilha. De repente, o grupo é empurrado para dentro de um ambiente totalmente estranho e ameaçador. colocando em dúvida a sua sobrevivência. No dia seguinte, Liz sente a falta de seu noivo e se depara com um rastro de sangue seguindo pela floresta. O medo começa a consumir e dividir o grupo de amigos.

Murdoch, um poderoso magnata com pouco tempo de vida, programa uma experiência com néctar de orquídeas sanguíneas com propriedades regeneradoras e testa-o numa cria de Anaconda. Como resultado, a cria desenvolve-se muito rapidamente e transforma-se num monstro aterrorizante, com um apetite voraz e grande poder de regeneração. Entretanto, a herpetóloga Amanda, que ajudara a criar os répteis ameaçadores e agora procura destruí-los, está à frente de uma equipa de cientistas que enfrenta as forças de segurança de Murdoch com o objectivo de apreender as referidas orquídeas e impedir que o pior aconteça.

Num centro de investigação secreto numa zona rural da Europa, duas cobras de impressionantes dimensões são submetidas a diversos testes liderados por um brilhante cientista. Mas quando o investidor leva a experiência longe demais, as cobras acabam por escapar, esfomeadas e em direcção à civilização. O que se desconhece é que uma delas está à espera de crias. Começa então uma corrida contra o tempo para deter os répteis antes que eles cheguem à cidade.