Reuben Feffer (Ben Stiller) er motvillig til risiko, men hans ordnede og planlagte liv er komplisert når kone (Debra Messing) under bryllupsreisen blir interessert i en muskuløs kubansk dykkerinstruktør (Hank Azaria). Samtidig entrer Polly (Jennifer Aniston), en barndomsvenninne hans, scenen og introduserer ham for risikofylt sport, krydret mat og salsadans. Kort fortalt lærer hun ham å leve bekymringsløs og glede seg over hvert øyeblikk.

Jerry (Brad Pitt), en motvillig småkjeltring, har blitt stilt ovenfor to alternativer. Det første er fra sin mafiasjef som vil ha ham til å reise til Mexico for å hente en uvurderlig, antikk pistol kjent som "Meksikaneren". Alternativt kan han ende opp med en sementblokk på bunnen av havet. Det andre alternativet er fra kjæresten Samantha (Julia Roberts) som vil at han skal slutte med forbrytelser, og bli en ærlig og hederlig mann. Jerry resonerer seg raskt frem til at det er bedre å være i live med kjærlighetsproblemer fremfor det andre mer radikale alternativet. Kursen settes mot Mexico. Å finne pistolen er lett. Å få den tilbake til USA er en helt annen sak. Det hviler visstnok en legendarisk forbannelse over pistolen - en forbannelse Jerry etter hvert tror sterkt på. Især når Samantha blir tatt som gissel av leiemorderen Leroy (James Gandolfini) for å sikre at Jerry ikke ødelegger oppdraget og at Meksikaneren ender opp i gale hender.