בין צלצול לצלצול, רפאל מנסה לארגן את החיים שלו, בין אמא חולת אלצהיימר שבקושי זוכרת אותו, אבא זקן וחביב, שאחרי ארבעים וארבע שנות קשר עדיין מאוהב בה עד כלות, חברה נאה שמתלוננת ומעוצבנת עליו (אצל רפאל, ביזנס ביפור פלז'ר באופן עקבי, והוא אף פעם לא סוגר את הפלאפון הארור!), פרודה (אך לא גרושה - קתולים כולם שם) שלא סובלת אותו, ולב שלא עומד בעומס ושולח אותו לאישפוז מיידי בבית החולים הקרוב לתקופת זמן מסויימת. ואם לא מספיקה בגידת הלב, נופלות עליו המוני צרות בבת אחת: אביו הרומנטיקן לעת זקנה, מעוניין פתאום לתת לאימו מתנה, וסוף-סוף לשאת אותה לאישה. אבל האב נתקל בקשיים ארגוניים, וגם מתקשה להסביר לאמו של רפאל מה בדיוק הוא רוצה, למה, ומה קורה פה בכלל. חברתו של רפאל, בעלת טמפרמנט לטיני אופייני, מתחילה לצאת מכליה. חברו הוותיק חואן קרלוס, ליצן ותיק שאותו לא ראה כבר 20 שנה לפחות, מופיע פתאום מאי-שם ומשתלב לו בחיים, ועוד שלל דמויות משנה משעשעות יותר ופחות מגיעות ומשתלבות בעלילה, הפלא ופלא, עד לסוף הצפוי מאוד.
קומדיה על אב פועל (סטיבן צ'ו) ובנו הצעיר. כשחיית מחמד מרתקת ומוזרה נכנסת לחייהם,הם מקבלים מ-"CJ7" שיעור על הטבע האמיתי של משפחה והדברים שכסף לא יכול לקנות.
עולם הנוצץ של ניו-יורק סיטי, רבקה בלומווד היא נערה שאוהבת לעשות חיים ובמיוחד מצטיינת בקניות, אולי קצת יותר מדי מצטיינת. היא חולמת על עבודה במגזין האופנה האהוב עליה אבל לא מצליחה להשתחל לשם. עד שבאופן מפתיע היא מוצאת עבודה בתור כותבת טורים עבור מגזין כלכלי של אותו מו"ל. כשחלומותיה מתחילים להיפך למציאות, היא מנסה בכל האמצעים העומדים ברשותה להתנער מן העבר.
אואן בראונינג הוא מנהל בנק ישר שעומד להתחתן עם אהבת חייו, פארקר. כשהבנק שלו נשדד על ידי שודדי הרפאים הידועים לשמצה במהלך שבוע החתונה שלו, הוא מאמין שהחותנים שלו לעתיד הם הפורצים.
קומדיה העוסקת בנישואים הומואיים. הסרט שואל את השאלה: מה היה קורה לו כל אדם הומו באמריקה היה לפתע מתחיל בשביתה?ויכוח בין שני אחים שלא בכוונה מעוררת שביתה, וזה תלוי באחים לפתור את בעיותיהם לפני שכל המדינה תשבות בקומדיה הענקית הזאת שחוקרת את זכויות ההומואים, יחס שווה בחוקה, ומה זה אומר להיות אח.
במבט ראשון, טנק ואלכסיס, שני הגיבורים הראשיים בקומדיה הרומנטית "החברה של החבר הכי טוב שלי", נראים ממש לא מתאימים כזוג, ובטח שלא מהסוג שמככב בקומדיות רומנטיות. טנק הוא רווק מושבע, שהפך את הכישרון המולד שלו לפגוע ולעצבן בחורות לקריירה מצליחה. ואלכסיס - שהמצד נראית כמו האישה המושלמת להתחתן איתה - פשוט רוצה רק סקס מזדמן ולא מחייב אחרי שכל חייה בלתה במערכות יחסים מונוגמיות. הרומן האמיתי, והאהבה שפורצת בין שני בני הזוג הבלתי מתאימים, הופכים את הסרט העוקצני הזה לשונה ומיוחד בז'אנר הקומדיות הרומנטיות.