Die Handlung jeder einzelnen der sechs Episoden ist in sich abgeschlossen und behandelt einen anderen Aspekt des Wilden Westens. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Annahme, dass jeder Buster Scruggs sein könnte.

Zwei betrügerische Bankiers einer kleinen Stadt des Wilden Westens organisieren einen ausgeklügelten Plan, um sich des Goldes einer Postkutsche zu bemächtigen. Aber das Projekt erfordert den Einsatz zahlreicher Häscher. Das Gold nämlich tötet jeden, der seiner zu bemächtigen versucht. Die Aufgabe, jeden Angreifer zur Strecke zu bringen, hat ein ebenso unerbittlicher wie mysteriöser Pistolenschütze: Sartana, der Mann mit dem rätselhaften Ausdruck.

Der pfiffige Kopfgeldjäger Providenza versteht es meisterlich, die Hüter des Gesetzes auf Kosten seiner einzigen Beute, dem Dicken, zu schröpfen... Ein Western mit viel Action und genauso viel Witz.

Eine Gangsterbande überfällt in einem mexikanischen Ort eine Bank, tötet alle Angestellten und raubt eine halbe Million Dollar. Die Bewohner engagieren einen Fremden, der sich bereit erklärt, gegen eine Prämie das Geld wiederzubeschaffen und die Verbrecher zu töten.

Während des amerikanischen Bürgerkriegs erhalten fünf zum Tode verurteilte Verbrecher die Möglichkeit, ihrer Strafe zu entgehen, wenn sie für die Südstaaten einen Überläufer fassen und das bei ihm befindliche Gold zurückbringen. Während sie an einer abgelegenen Poststation auf die Kutsche mit dem Mann und dem Gold warten, bedrängen vier von ihnen die junge Shalee und schmieden Pläne, sich gegenseitig zu ermorden. Einzig Govern Sturges, der die Führung übernommen hat, scheint Besonnenheit an den Tag zu legen.