Kulttielokuvaksi noussut Amerikkalainen ystävä pohjautuu Patricia Highsmithin romaaniin Tom Ripley, amerikkalainen ystävä ja se voitti Saksan kriitikoiden palkinnon vuonna 1977. Kehystentekijä Jonathan (Bruno Ganz) uskoo olevansa kuolemassa veritautiin, ja hänen amerikkalainen ystävänsä Ripley (Dennis Hopper) päättää käyttää miehen sairautta hyväkseen. Ripley esittelee Jonathanin gangsterille, joka ehdottaa kuolevalle miehelle ryhtymistä salamurhaajaksi, jotta tämän vaimo ja lapset saisivat kunnon perinnön. Mitä menetettävää hänellä olisi, kun hän kuolee kuitenkin?
Elät vain kerran, joten mikset lähtisi tyylillä? Näin päättelevät kaksi sairaalan syöpäosaston huonekaveria, kiivasluonteinen miljardööri ja oppinut mekaanikko, kun he vastaanottavat huonot uutiset. He laativat "tyhjänpotkaisulistan" asioista, joita he haluavat tehdä, ennen kuin potkaisevat tyhjää - ja suunnistavat elämänsä suurimpaan seikkailuun maailman ympäri. Laskuvarjohypyt? Tehty. Shelby Mustangilla kilparadan ajaminen? Tehty. Kheopsin pyramidin tuijottelu? Tehty. Ilon löytäminen elämästä, ennen kuin on liian myöhäistä? Tehty!
New Yorkissa pianistina työskentelevä Willie palaa kotikaupunkiinsa luokkakokoukseen ja huomaa vanhojen ystäviensä olevan edelleen yhtä keskenkasvuisia kuin kouluaikoina. Jokaisella on jokin naisiin tai ihmissuhteisiin liittyvä huoli, ja pian Williekin huomaa miettivänsä, onko menossa oikean tytön kanssa naimisiin.
Billy Hoyle ja Sidney Deane ovat epätodennäköinen koripallohuijarikaksikko. He lyöttäytyvät yhteen ja huijaavat pelaajia Los Angelesin kentillä pelaten nopeaa, vaarallista ja hauskaa peliä.
Siiri ja Usko tutustuvat ja rakastuvat kesäisellä leirintäalueella. Kun leirintäalue autioituu ihmisten palatessa työhön viikonlopun jälkeen, jäävät nuoret viettämään viikkoa yhdessä salaten romanssinsa Siirin ikääntyneeltä ja rammalta aviomieheltä Berteliltä.