O agente do FBI Will Graham é requisitado da sua recente reforma para apanhar um assassino em série conhecido como «A Fada dos Dentes». Para acabar com a série de crimes, Graham precisa que Lecter se coloque na mente do assassino.
Passaram-se três anos desde que Will Graham, um perito do FBI em traçar perfis de criminosos, decidiu entregar o seu distintivo e retirar-se da força. Capturar Hannibal «O Canibal» Lecter levou-o até à beira do abismo e quase o fez perder a sanidade. Agora Jack Crawford o antigo patrão de Will aparece à sua porta com um homicídio que mais ninguém consegue desvendar...
Em 1847, um oficial da Cavalaria americana é enviado para um forte numa região remota da Califórnia, na Sierra Nevada, onde aparece um estranho com uma história misteriosa sobre canibais. A situação se complica ainda mais quando eles saem para investigar o local onde teria acontecido a tragédia.
Sem conseguir sair de uma casa fortificada que pertence a um casal misterioso (Everett McGill e Wendy Robie), um garoto (Brandon Adams) se vê lançado de repente em um pesadelo ao descobrir o segredo que habita aquelas paredes.
Cinco amigos percorrem uma trilha na floresta, em pleno estado da Virginia. Após pegarem o caminho errado, eles se deparam com uma família de canibais, que possui o rosto desfigurado devido a diversas gerações cosanguíneas terem nascido. Desesperados após serem capturados, os amigos agora querem apenas fugir do local o mais rápido possível.
Quatro documentaristas embrenham-se na selva para filmar indígenas. Dois meses mais tarde, depois de o grupo não regressar, o antropólogo Harold Monroe viaja numa missão de resgate para encontrá-los. Consegue recuperar as latas de filme perdidas, que revelam o destino dos cineastas.
O militar veterano Dale Murphy (Henry Rollins) é o idealizador e mestre de cerimônias de um reality show brutal chamado "The Ultimate Survivalist" (algo como "O Sobrevivente Final"). Ele seleciona seis participantes e os abandona em um lugar isolado para que usem seus instintos de sobrevivência em busca de um prêmio em dinheiro. Os competidores só não sabem que há uma família de canibais que irá transformar a vida deles num terrível pesadelo.
Thomas Lewitt (Andrew Bryniarski) nasceu em um parto complicado, no chão de um abatedouro no Texas. Ele é salvo por Luda Mae Hewitt (Marietta Marich) e passa a ser criado também pelo xerife Hoyt (R. Lee Ermey), Montgomery (Terrence Evans) e Henrietta. Thomas tem uma vida violenta, repleta de abusos físicos e emocionais, o que o faz se tornar o assassino Leatherface ao crescer. Quando dois jovens a passeio com suas namoradas se perdem, ele se tornam suas primeiras vítimas.