Den sanne historien om etterforskningen av "The Zodiac Killer", en seriemorder som skremte frykt i San Francisco Bay Area, og gjorde narr politiet med sine koder og brev. Saken blir en besettelse for fire menn som deres liv og karrierer blir bygget, og ødelagt, av endeløse spor og gåter fra seriemorderen.

Leiemorderen Chev Chelios våkner en morgen nærmest ute av stand til å bevege seg. I løpet av natten, mens han sov, har forbryteren Ricky forgiftet ham, og Chev har nå bare en time igjen å leve. Bare ved å holde pulsen oppe kan han forlenge livet, og med pumpende adrenalin i kroppen raser han gjennom gatene både for å få hevn, men også for å lete etter den motgiften som kan redde livet hans.