Leonard lider av hukommelsestap og klarer ikke lage nye minner. Den siste han husker er sin kones mord og vi opplever Leonard gjennom to fortellinger, den ene går framover og den andre bakover.

Den sanne historien om etterforskningen av "The Zodiac Killer", en seriemorder som skremte frykt i San Francisco Bay Area, og gjorde narr politiet med sine koder og brev. Saken blir en besettelse for fire menn som deres liv og karrierer blir bygget, og ødelagt, av endeløse spor og gåter fra seriemorderen.