Melvin er en vellykket forfatter som bor på Manhattan. Han lider av nevroser og har en ganske ufordragelig oppførsel. Han skifter såpe hver gang han skal vaske seg, tar med seg eget plastbestikk til stamkafeen, kan ikke berøre noen, og går i sikksakk på fortauet for ikke å tråkke på streker. Med innbitt homofobi har han bare forakt for sin homofile kunstnernabo Simon og hunden hans. Melvin kan til nød, og bare ved hjelp av sin skarpe, syrlige tunge, forholde seg til servitøren Carol. Når naboen blir grovt skamslått og hunden trenger oppbevaring, blir han tvunget til å ta vare på den, og konsekvensene blir voldsomme og nesten uoverkommelige for nevrotikeren Melvin.
Sommerferien står for døren og våre helter fra sist er samlet i hjembyen Michigan når vi treffer dem igjen. Gutta har bestemt seg for at denne sommeren skal bli tidenes beste, og leier et hus på stranden. Men om drømmene går i oppfyllelse er, som alltid, opp til jentene. En sommer med rå og ville fester, tabber man kan le seg skakk av, og ja; en tur på korpsleir, får gjengen til å oppdage at tidene forandrer seg, mennesker forandrer seg - men vennskap varer evig.
John Clasky er en kjærlig og tålmodig far og mann, og i tillegg en dyktig kokk, noe som har bidratt til at familien hans kan leve et meget godt liv med sommerhus i Malibu og en betagende ny husholderske, Flor. Hun og datteren har nylig emigrert til L.A. fra Mexico, og søker etter et bedre liv. Da de flytter inn med Clasky-familien i sommerhuset, må Flor kjempe for sin datters sjel da hun oppdager at livet i et nytt land er farlig... spesielt når du har kommet inn en velstående og eksentrisk amerikansk familie!
Sarah Huttinger kan trygt kalles ubesluttsom og søkende. Hun har omsider sagt ja til å gifte seg med kjæresten Jeff, men klarer ikke å bli begeistret. Kanskje er ikke ekteskapet det hun ønsker. Karrieren hennes kunne også sett bedre ut. Riktignok er hun skribent i selveste The New York Times, men ikke i den livligste avdelingen; hun skriver nekrologer. Bare for å gjøre sinnsstemningen enda mørkere, er Sarah på vei hjem til familien i Los Angeles og lillesøster Annies bryllup. Sarah misliker ikke familien, men hun føler seg ikke hjemme i dens verden av hyppige tenniskamper og boblende humør under evig sol. Dette besøket skal imidlertid forandre alt. Via bestemoren Catherine, en levedame med bitende bemerkninger over drinken, får Sarah vite at hun kan være resultatet av et sidesprang moren hadde like før hun giftet seg. Til overmål skal historien være inspirasjonen for boken og filmen "Manndomsprøven"!
Sist gang vi så Evan Baxter (Steve Carell) ble han torturert på lufta av sin rival Bruce Nolan - i TV kanalen der de begge jobbet i Buffalo USA. Tiden har gått og Evan har nå gjort opp med Bruce, og har gått videre til større og bedre ting. Nylig valgt til Senator for New York, har han flyttet til Washington D.C. for å bli en stor mann i kongressen. Imidlertid er han ikke i Kongressen for å tjene det amerikanske folk, men for å følge kallet fra "Den Allmektige" (Morgan Freeman), som har gitt Evan i oppgave å bygge en ny ark, som Noah gjorde før ham. Med liten tid og en familie som føler seg oversett i forhold til Evans nyfunne kall, må han gjøre oppgaven Gud har gitt ham. Det viser seg å bli et uvanlig eventyr for en mann som bare ville tjene sitt land, men som ender opp med å tjene hele menneskeheten.