Dave Lizewski er en ubemerket videregående student og tegneserie-fan som en dag bestemmer seg for å bli en superhelt, selv om han ikke har noen superkrefter, trening eller meningsfylt grunn til å gjøre det.

Den grusomme drapsmannen Edgar Reese har fått dødsdom og hans dager i fengsel er nå talte. På vei til gasskammeret synger han, mens politietterforsker John Hobbes drar et lettelsens sukk og er glad for at denne ondskapsfulle mannen endelig skal dø. Noen dager senere begynner imidlertid bekjente å synge den samme sangen som Reese sang i gasskammeret, og Hobbes får høre at det kanskje er den falne engelen Azazel som står bak.

I 1970-tallets South Boston overtaler FBI-agenten John Connolly den irske gangsteren James "Whitey" Bulger til å samarbeide med FBI for å eliminere deres felles fiende: den italienske mafiaen. Black Mass forteller historien om denne uhellige alliansen som kommer helt ute av kontroll, noe som medfører at Bulger klarer å unngå lovens lange arm samtidig som han får mer makt og blir en av de mest beryktede gangsterne i USAs historie.

Liam Neeson er tilbake som ex-agent Bryan Mills. Han er forsont med sin ekskone, men dessverre blir lykken kortvarig når han finner henne brutalt myrdet. Politiet, CIA og FBI mistenker straks Mills og setter alle krefter inn på å fange og arrestere ham. For en siste gang må Mills bruke sine ferdigheter til å spore opp de virkelige drapsmennene for å beskytte det eneste som betyr noe for ham nå - datteren hans.