O pediatra Alex, arrasado desde a morte de sua esposa Margot, selvagemente assassinada a oito anos, ainda nos primeiros dias de seu matrimônio, recebe um e-mail anônimo revelando o rosto de Margot... estará ela viva? Porque ela pede ao seu marido que... Não Conte a Ninguém? São muitas questões que Alex não terá tempo de investigar. Ele não terá tempo para erguer a tampa dessa Caixa de Pandora antes que a polícia reabra o caso. Após oito anos do assassinato de sua esposa os policiais estão, ainda, convencidos de que Alex é o verdadeiro culpado pela morte de Margot.
Buenos Aires. Bennie (Alden Ehrenreich) reencontra Tetro, o irmão mais velho (Vincent Gallo), que jurou nunca mais ver a família.Outrora um brilhante poeta, Tetro está distante e amargo. Rejeitou o nome e deixou de escrever. Na casa em La Boca, Bennie descobre textos antigos do irmão. Neles estão guardados os segredos daquela família arruinada por rivalidades.
Maggie (Cameron Diaz) e Rose Feller (Toni Collette) são duas irmãs que tem em comum apenas o fato de calçarem o mesmo número. Maggie é festeira, detesta estudar, muda constantemente de emprego e acredita que seu melhor talento é atrair os homens. Já Rose é uma advogada bem-sucedida, que trabalha em um dos maiores escritórios da Filadélfia. Aficcionada pelo trabalho, Rose enfrenta problemas com o peso e sempre se sente desconfortável nas roupas que usa. Maggie e Rose, apesar das diferenças, são grandes amigas. Após uma grande briga, elas decidem viajar juntas com a ajuda de sua avó recém-descoberta, Ella Hirsch (Shirley MacLaine), que acreditavam estar morta.
Barbara Daly Baekeland é uma mulher bonita e carismática que conseguiu casar com um milionário. Porém, o casamento nunca os uniu no amor e ambos vivem vidas bastante separadas. Une-os a vida social intensa em que se movimentam e um filho, Tony, que não amam de facto. Com o tempo, a vida familiar fútil e vazia desaba, levando a uma aproximação pouco normal entre Tony e a sua controladora mãe.
Após cinco anos de romance, David recebe um ultimato de sua namorada, Sarah. Ela acha que chegou o momento de se casarem e exige uma definição. Para complicar, seu velho amigo Michael, um lendário mulherengo, anuncia que também vai se casar, aumentando a pressão sobre ele. Por sorte, Sarah precisa viajar para fora da cidade a negócios e lhe dá dois meses para avaliar sua proposta. Desorientado, David decide procurar seus melhores amigos, Jonesey e Michael, em busca de conselho. Quando o trio está perambulando pela cidade (Los Angeles), um fato inesperado complica a situação. David conhece uma jovem misteriosa num restaurante mexicano e cisma que ela pode ser a mulher da sua vida. Paralelamente, Sarah é assediada pelo chefe em Nova York.