Hebert West (Jeffrey Combs) é um dedicado estudante da faculdade de medicina que descobre um reagente capaz de reanimar seres mortos. Junto com seu amigo Dan Kain (Bruce Abbott), eles necessitam de mais corpos para continuar suas experiencias bizarras. O Doutor Carl Hill (David Gale) tenta roubar os créditos da descoberta para ele, entrando assim em uma situação terrível.
O filme decorre no mesmo mundo do primeiro filme, mas acontece quatro anos depois do original. Gang Dong-Won é um antigo soldado que conseguiu escapar da Coreia do Sul infestada por zombies. O vírus fez colapsar governos pelo mundo e a Coreia do Sul tornou-se numa enorme favela. O ex-soldado tem como missão entrar no país para recuperar algo muito valioso, mas depara-se com um grupo de não-infetados que precisam de ser salvos.
A família Creed acaba de se mudar da cidade para o campo. A casa é perfeita, mas eles descobrem rapidamente que a estrada diante da casa é percorrida regularmente por camiões a alta velocidade, sem qualquer precaução, e que atrás da casa existe um estranho e sinistro cemitério de animais, onde as crianças da zona enterram os seus amiguinhos, muitos deles atropelados na estrada. Mas pior do que tudo isso é o misterioso lugar que se situa mais atrás, isolado, e onde ninguém vai e de que ninguém fala: um lugar onde os índios sepultavam os seus mortos até que o solo revelou um mal mais tenebroso e mais cruel do que qualquer outro.
Quando um morto-vivo é encontrado a bordo de um veleiro na costa de Nova York, o jornalista Peter West viaja até às Antilhas com Ann, filha do dono do barco, à procura de respostas. Ao chegarem à Ilha Matul, conhecem o Dr. Menard, que tenta encontrar desesperadamente a cura para um vírus terrível que está a transformar os ilhéus em mortos-vivos.
Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo.