Die Geschichte einer lebendigen und zugleich komplexen multiethnischen LGBT-Gemeinschaft, die in Dudas großer Wohnung zusammenlebt. Nachdem Duda ihren Partner an Krebs verloren hat, wird ihr die Betreuung ihrer beiden Töchter anvertraut, wobei sie von einem falschen Ehemann und seiner jungen Geliebten unterstützt wird. Die Beziehungen zwischen ihnen erweisen sich als stärker als jeder Rassen-, Sozial-, Geschlechter- oder Generationskonflikt.

Sie sind die vielseitigste, tödlichste, am besten trainierte – und am besten aussehende – Elitetruppe der Welt: die D.E.B.S., vier junge Frauen, die im verdeckten Regierungsauftrag an einer geheimen “Academy” ausgebildet worden sind, nachdem sie unauffällig aus den landesweiten akademischen Eignungsprüfungen ausgesiebt wurden. Auf den ersten Blick sehen sie in ihren karierten Miniröcken und weißen Kniestrümpfen tatsächlich wie brave Schulmädchen aus – doch in Wahrheit kämpfen sie an der vordersten Front von Verbrechensbekämpfung und Landesverteidigung…

New York. Jamie und James sind ein schwules Paar, in dessen Beziehung es kriselt; Sofia ist eine Paartherapeutin, die trotz akrobatischem Sex mit ihrem Mann Rob noch nie einen Orgasmus hatte; die junge Domina Severin leidet unter ihrer Unfähigkeit, eine tiefergehende persönliche Beziehung aufzubauen. Sie alle begegnen einander irgendwann, kommen einander näher: Zunächst die beiden Schwulen und die Therapeutin in einer grotesk endenden Therapiesitzung, zuletzt alle in einem Club namens Shortbus in Brooklyn. Dieser Treffpunkt, eine Kombination von Varieté und Swinger-Club für fröhlichen Gruppensex, erhebt den Anspruch, den ungebrochen liberalen, ja libertär-anarchistischen Zeitgeist in New York nach den Anschlägen des 11. September zu spiegeln. So fliegt die Kamera gleich zu Beginn des Films, ausgehend von den Füßen der Freiheitsstatue, über ein stilisiert animiertes Panorama der Stadt, hinein in die Wohnungen der gerade sexuell aktiven Protagonisten.

Der 16-jährige Chance Marquis (Tad Hilgenbrink aus "American Pie - Die nächste Generation") ist "der Neue" auf der internationalen High School und vom ersten Tag an stolzer Außenseiter. Sport ist Mord, Individualismus ist alles - schräge Outfits mit Zylinder und Augenklappe eingeschlossen. Klar macht er sich damit Freunde und Feinde: Foto-Nerd Hank und "go-fxxk-yourself"-Girl Twyla ziehen mit ihm, die Sport-Jocks dagegen sind weniger begeistert. An deren Spitze: Alpha-Man Brad, den Chances exzentrische Präsenz mehr als nervt.

Jacks, die ihre Kindheit in Amerika verbrachte, lebt und arbeitet nun in London, beim britischen Magazin Vogue. Sie teilt sich eine Wohnung mit ihrem schwulen Freund Peter Simon, einem Drehbuchautor. Weil sie Angst vor einer festen Beziehung hat, zieht Jacks es vor, ihre Freizeit mit ihren Freunden zu verbringen und schläft mit ihrem Exfreund James, den sie nicht liebt. Peter, der niemals in einer Beziehung war, verbringt sehr viel Zeit mit Träumen und kann sich daher nicht in eine richtige Person verlieben. In der späteren Entwicklung des Films sehen alle ihre Fehler ein und letztendlich kommt es noch zu einem Happy End.

Der gerade von seiner Freundin abservierte Caleb traut seinen Ohren nicht, als WG Genosse Kyle einen kühnen Kuppelplan entwirft. Caleb müsse nur als Homo posieren und schon würden ihm die Mädchen reihenweise zu Füßen fallen. Zum Beispiel Gwen, eine Traumfrau mit Faible für schwule Kerle oder solche, die sich outen wollen. Und auch für den schüchternen Kyle könnte dabei etwas abfallen. Denn zufällig ist Gwens schwuler Herzensfreund Marc ein absoluter Spitzentyp, genau der richtige Fang für Kyle, wenn seine heimliche Liebe für Caleb schon unerwidert bleibt. Gesagt getan! Doch der Plan hat einen Haken: Caleb mimt den Schwulen so überzeugend, dass Gwen ihn lieber gleich an den hoch erfreuten Marc weiterreicht. Was folgt ist ebenso aberwitzig wie zum Schwitzen sexy.

Jacob und Jørgen sind ein Liebespaar. Sie leben zusammen und wollen im Sommer heiraten. Doch ausgerechnet auf ihrer eigenen Verlobungsfeier verliebt sich Jacob in Caroline (Charlotte Munck), die Partnerin von Jørgens Bruder. Obwohl Jacob seine neuen, verwirrenden Gefühle zu verdrängen versucht, nimmt seine Affäre mit Caroline an Fahrt auf - während Jørgen und ihre gemeinsamen Freunde langsam Verdacht schöpfen …