Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.
Kun toimittaja Raoul Duke lähetetään juttumatkalle Las Vegasiin uskollisen seuralaisen Dr. Gonzon kanssa, miehet päättävät tehdä työmatkasta ikimuistoisen. Ennen pitkää työ jää kokonaan taka-alalle kun Duke ja Gonzo lähtevät matkaan mukanaan matkalaukullinen hallusinogeenejä. Loputtomassa neonvaloviidakossa he antautuvat surrealistiseen sekoiluun ja kohtaavat joukon täyskahjoja henkilöhahmoja. Mutta minne epäonni heitä johtaakin, Duke ja Gonzo oppivat, että joskus täytyy mennä liian pitkälle kun ei muuallekaan voi mennä.
Näyttelijä Nikki Grace on valmistautumassa elämänsä suurimpaan rooliin, kun kun hän huomaakin rakastuneensa vastanäyttelijään. Samalla hän huomaa, että hänen oikea elämänsä alkaa muistuttaa juuri tätä elokuvaa, jota hän on tekemässä. Lisäksi paljastuu, että tämän tekeillä olevan elokuvan juoni pohjautuu vanhempaan puolalaiseen elokuvaan, mutta joka ei koskaan valmistunut, sillä sen kaksi päänäyttelijää murhattiin kuvausten aikana. Tämä saa Nikkin suunniltaan ja hän epäilee elokuvan olevan kirottu.
SILENT HILL on autio ja hylätty kaupunki, jota piinaavat synkät ja kauhistuttavat salaisuudet. Kaupunki,josta mieluiten pysyy kaukana, mutta jossa epätoivoisen äidin on pakko käydä tuomitun tyttärensä kanssa. Tytär kärsii mystisestä, hengenvaarallisesta sairaudesta, ja kun hän usein kertoo nähneensä kaupungin painajaisissaan, äiti toivoo löytävänsä tuosta aavemaisesta paikasta jonkin hoitokeinon tai vastauksen. Matkalla kaupunkiin salaperäinen hahmo suistaa heidän autonsa tieltä, ja tytär häviää jäljettömiin. Äiti etsii tytärtään kauhuissaan - onko tytär kokenut saman kohtalon kuin ne hirvittävät tuntemattomat, jotka vaeltavat kaupungissa...
John asuu yksin asunnossaan tyttöystävä Ingridin jätettyä hänet. Kun hänet eräänä päivänä kutsutaan viereiseen asuntoon muuttaneiden kauniiden sisarten luo, tapahtuu outoja asioita. Tytöt tuntevat yksityiskohtia Johnin entisestä suhteesta, he panevat hänen päänsä sekaisin valheista ja manipuloivat häntä seksuaalisesti. Vähitellen siskokset vetävät Johnin maailmaansa ja hän menettää oman elämänsä hallinnan.