Začínajúca herečka Betty prichádza do Hollywoodu plná nádejí. Rýchlo však zistí, že pod nablýskanou fasádou mesta sa ukrýva temné tajomstvo. Jeho súčasťou je osamelý režisér Adam, herečkina domáca, mladá servírka Diana, ale aj na smrť vystrašená žena, ktorá po nočnej nehode na Mulholland Drive stratila pamäť. Nebezpečné pátranie po identite novej známej pohlcuje Betty stále viac a viac. Je kľúčom k záhade tmavomodrá krabička či tajomný podnik Silenzio? Alebo muž rozprávajúci pri káve svoj čudný sen? Alebo snáď sama Betty?
Michael Faraday prednáša vo Washingtone americkú históriu a má zvláštnu slabosť pre tému politicky motivovaných teroristických útokov. On ale vie o čom hovorí, pretože jeho manželka, ktorá bola agentkou FBI, zahynula pri služobnom zásahu, ktorý skončil zbytočným masakrom. Faraday odvtedy urputne varuje pred touto hrozbou americkej demokracie a zároveň stráca dôveru v schopnosti FBI a ostatné inštitúcie.
Úspešný psychiater Isaac Barr sa zoznámi s príťažlivou ženou Heather Evansovou, ktorej mladšiu sestru Dianu lieči z depresií. Čoskoro podľahne jej čaru a nadviaže s ňou intímny vzťah, ktorý ešte zosilnie, keď spozná jej násilníckeho muža Jimmyho. Heather jedného večera Jimmyho zabije. Isaac uverí jej teórii a pre nadchádzajúci súdny proces jej zaistí svojho priateľa ako obhajcu, aj dôveryhodných svedkov. Heather je oslobodená a umiestnená na dočasné pozorovanie do psychiatrického ústavu. Náhoda privádza Isaaca k poznaniu, že bol od začiatku len kolieskom v premyslenom pláne na získanie miliónovej poistky. Ohrdnutý láskou začína proti Heather bojovať jej zbraňami. Keď však mladá žena unikne z liečebne, ide mu naozaj o život...