O cientista Eddie Jessup (William Hurt) cria uma teoria que afirma a existência de outros estados de consciência. Para comprová-la, ele realiza experimentos cada vez mais sombrios em locais medonhos. Seu objetivo é analisar as mudanças psicológicas nos corpos e na mente das pessoas, mas parece que Eddie está perto de perder o controle sobre sua estratégia.

Ao mudar-se para estudar na faculdade, Sidney Prescott pensou que havia finalmente colocado os assassinatos chocantes em seu passado, até que um assassino imitador começa a representar uma sequela da vida real. A história se repete, e a ambiciosa repórter Gale Weathers, o Deputado Dewey e outros sobreviventes de "Gritos" encontram-se encurralados em uma trama aterrorizante, onde ninguém está salvo e todos são suspeitos.