Sankariarkeologi Indiana Jones matkustaa nuoren Mutt Williamsin kanssa Peruun, missä hänen kollegansa on kadonnut löydettyään kristallikallon, jossa piilee legendan mukaan ylimaallisia voimia. Eletään vuotta 1957, ja kylmän sodan tuoksinassa kristallikalloa havittelevat myös vallanhaluiset venäläiset roistot. Kuvioihin ilmestyy myös Indianan vanha rakastettu Marion Ravenwood, joka on yllättävä linkki Indianan ja Muttin välillä.
On vuosi 1959. John F. Kennedyn ja Lee Harvey Oswaldin päätökset muuttavat maailmanhistoriaa. Traaginen tapahtumien ketju johdattaa heidät yhteen, ja lopputuloksena on päämiehen murha.