Vampiir nimega Louis (Brad Pitt) räägib enda eluloost, mis sai alguse mitusada aastat tagasi. Ta oli puuvillaistanduse omanik, kes elas raskesti üle enda naise surma. Ühel õhtul kohtas ta vampiiri nimega Lestate (Tom Cruise), kes pakkus talle igavest elu. Meeleheitel Louis võttis pakkumise vastu ja temast sai vampiir. Elu vampiirina ei ole aga nii kerge, kui see algul tunduda võis.
Raccoon City elanikkonnast on vabastatud surmav viirus. Alice (Milla Jovovitš), üks biokeemilises katastroofis ellujäänutest, asub selle laastatud linna südames. Pärast tema geneetikat muutnud eksperimente on tal nüüd üliinimlikku jõudu, meeli ja osavust. Need ja muud oskused on need, mida peab kasutama see, kes soovib selles uues seikluses ellu jääda. Koos teiste ellujäänutega peab ta põgenema üha ohtlikuma Raccoon City eest. Oma eesmärgi saavutamiseks peavad nad võitlema Umbrella Corporationi jõudude, nende laborites loodud vägivaldsete biotehniliste olendite, linna vaevavate zombidega ja lõpuks nende loomingu kõige kolossaalsema ja surmavamaga: Nemesis.