Den arkeologiske eventyreren har forlengst slått seg til ro med pensjonisttilværelsen, men når tentaklene til en gammel ondskap kommer tilbake må Indy igjen ta på seg hatten og plukke opp pisken. Sammen med Ford spiller også Fleabag-stjernen Phoebe Waller-Bridge og vår danske venn Mads Mikkelsen.
Vampyr og dødsforhandler Selene avverger brutale angrep fra Lycan-klanen og den delen av vampyrene som forrådte henne.
Når galaksen kommer under trusselen fra en ond romkaptein, slutter en mekaniker og hans nyfunne robot-allierte seg til en elitegruppe av kombattanter for å redde universet.