Den beryktede Ben Wade som lenge har herjet de sydlige togrutene, blir en dag tatt til fange av borgerkrigsveteraner under et raid. Dan Evans, som har kjempet for sin eksistens på en nedslitt ranch, påtar seg jobben med å frakte fangen til Yuma. En nyinnspilling av westernklassikeren av Elmore Leonard.

Det er noe som mangler i Lucys liv. Selv om hun har leilighet, en katt, nære venner og jobb på t-banen, har hun ikke en egen familie. Derfor jobber hun alltid i høytider og ferier. Så forelsker hun seg i den høye mørke fyren hun ser hver dag på jobb. Han vet imidlertid ikke hvem hun er, inntil den dagen han blir overfalt og faller ut på t-banesporet, og hun redder ham fra en sikker død. Når hun besøker ham på sykehuset blir hun tatt for å være hans forlovede, og med drømmemannen i koma, hvorfor nekte på det? Familien hans tar henne til seg med det samme og inkluderer henne i julefeiringen. Den eneste som blir mistenksom er drømmemannens bror, som hun etterhvert føler seg veldig tiltrukket av.

På slutten av 1800-tallet styres Mexico av penger, makt og korrupsjon. Sara er datter av en rik bankmann, og Maria er vokst opp blant fattige bønder. De har ingenting felles, før Tyler Jackson fra New York Bank & Trust brutalt slår ned på begge deres familier, fordi den amerikanske toglinjen skal utvides til Mexico. Forent i en felles hevnaksjon går de to jentene i gang med å rane samtlige Bank & Trust-filialer i hele regionen, og snart vil selv Tyler Jackson frykte de to vakre bankranerne, kjent over hele landet som "Las Bandidas"...

Jerry (Brad Pitt), en motvillig småkjeltring, har blitt stilt ovenfor to alternativer. Det første er fra sin mafiasjef som vil ha ham til å reise til Mexico for å hente en uvurderlig, antikk pistol kjent som "Meksikaneren". Alternativt kan han ende opp med en sementblokk på bunnen av havet. Det andre alternativet er fra kjæresten Samantha (Julia Roberts) som vil at han skal slutte med forbrytelser, og bli en ærlig og hederlig mann. Jerry resonerer seg raskt frem til at det er bedre å være i live med kjærlighetsproblemer fremfor det andre mer radikale alternativet. Kursen settes mot Mexico. Å finne pistolen er lett. Å få den tilbake til USA er en helt annen sak. Det hviler visstnok en legendarisk forbannelse over pistolen - en forbannelse Jerry etter hvert tror sterkt på. Især når Samantha blir tatt som gissel av leiemorderen Leroy (James Gandolfini) for å sikre at Jerry ikke ødelegger oppdraget og at Meksikaneren ender opp i gale hender.