„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties metų jis atgauna laisvę, Davido laukia Maksas. Laikai pasikeitė – JAV galioja prohibicijos įstatymas, o alkoholio kontrabandininkai tapo organizuoto nusikaltimų pasaulio lyderiais. Davidas ir Maksas taip pat pelnosi iš alkoholio. Veiksmas apima didžiulę laiko atkarpą. Filmas tai parabolė apie draugystę, ištikimybę sau ir principams, ir apie neišsipildžiusią meilę.
Jauna mokytoja Erina Gruvel nori įkvėpti nepažangius mokinius išmokti pakantumo bei pažinti pasaulį už mokyklos ribų. Mokiniai pradeda į gyvenimą žiūrėti kitaip...
Nelemtas susitikimas su apsimetėliais policininkais ilgam laikui išskiria tris vaikystės draugus Džimą, Šoną ir Deivą. Daugiau niekuomet negrįš tie gražūs laikai, kai berniukai bėgiojo kieme paskui kamuolį ir savo vardus įamžindavo ant asfalto. Jie užaugo atskirai, beveik nebendravo tarpusavyje ir pasirinko skirtingus gyvenimo kelius. Nenorėdami prisiminti to, kas nutiko tą nelemtą dieną, buvę draugai stengiasi vengti vienas kito. Tačiau juos netikėtai suvienyja žiaurus nusikaltimas. Kažkas sumušė ir nužudė 19-metę Džimio dukterį Keitę, o jos kūną paslėpė miške. Nusikaltėlio duonos ragavęs ir kalėjimuose ne vieną kartą sedėjęs Džimis trokšta kuo greičiau surasti žudiką ir surengti jam savo teismą. Tokiais buvusio draugo keršto planais nėra labai patenkintas policijos detektyvas Šonas, kuriam patikėta ištirti šią nenuspėjamą bylą. Pagrindiniu įtariamuoju joje tampa Deivas, kuris tą pačią nužudymo naktį sugrįžo namo su kruvinomis žaizdomis...
Garsus advokatas Martinas Veilas imasi iš pirmo žvilgsnio visai aiškios ir neįdomios bylos. Žiauriai nužudytas aukštas bažnyčios pareigūnas. Visi įkalčiai nukreipti prieš ramų ir tylų vaikinuką, protiškai atsilikusį našlaitį, patarnaujantį bažnyčioje. Vaikinas atrodo toks nekaltas ir bejėgis, kad sunku patikėti jo kalte. Tada advokatas imasi pats tirti bylą. Netrukus paaiškėja šokiruojančių šventikų, aukštų pareigūnų, tarp jų ir apygardos prokuroro, gyvenimo faktų. Iškyla skandalas dėl seksualinio išnaudojimo. Advokatas žūtbūt nori išgelbėti vaikiną nuo mirties bausmės.Reikalai komplikuojasi, kai advokato priešininke tampa jo buvusi meilužė, kuri teisme vykdo korumpuoto prokuroro valią.
Netikėtai gydytojas Nikas Geriganas tampa Ugandos vadovo artimu žmogumi, tačiau realybė yra tamsi: neregėtas Idi Amino žiaurumas yra sukaustęs visą šalį ir jokių išimčių nedaro netgi artimiausiems jo aplinkos žmonėms. Suvokęs, kad netrukus gali mirti, gydytojas bando pabėgti iš Afrikos...
1951 metai, Argentina. Du jaunuoliai, medicinos koledžo studentai Ernestas (akt. Gael Garcia Bernal) ir Albertas (akt. Rodrigo de la Serna), prieš baigdami studijas ryžtasi apkeliauti beveik visą Pietų Ameriką. Vaikinų kelionės tikslas – raupsuotųjų kolonija, kurioje abu turi atlikti praktiką, tačiau iki tol jie, kaip daugelis jų amžiaus jaunuolių, ieško linksmybių ir nevargina savęs mintimis apie ateitį. Nei vienas iš jų dar niekada nebuvo išvykęs už Argentinos ribų, tad kelionė skersai Pietų Ameriką žada būti ypač jaudinanti. Ernestas ir Albertas tiki, kad jų laukia daug nuotykių, naujų miestų, vakarėlių ir, be abejo… merginų. Du draugužiai susikrauna negausią mantą, šoka ant seno, gerokai apglamžyto motociklo ir leidžiasi į kelionę per gimtąją Argentiną, Čilę, Peru, Kolumbiją, Braziliją, kurios tikslas - Venesuela.