A táj, az épületek, az emberek kísérteties vonásokat öltenek, a vámpír megjelenését remegő fényhatások kísérik. Nosferatu lassított felvételt sejtetően mozog, a néző felé közeledve egyre hatalmasabb méretűre nő. Az expresszionista gyakorlattól eltérően Murnau nagyrészt eredeti helyszíneken forgatott.
Két veszedelmes bűnöző tart a mexikói határ felé. Sokadik véres bulijukon vannak túl, amelynek során majdnem lekapcsolja őket az FBI, ezért forróvá válik a lábuk alatt a talaj. A mexikói Carlos megígéri nekik, hogy a határ túloldalán menedéket biztosít a számukra. A Gecko fivérek az éppen vakációzni készülő Fuller tiszteletes családjának lakókocsiját veszik igénybe ennek érdekében. Megegyeznek, hogy a találkozó létrejöttével a határon túl szabadon engedik őket. A megbeszélt színhely Mexikó legvadabb kocsmája, a Titty Twister, ahol rengeteg kétes alak tanyázik. Érkezésük estéjén azonban rettenetes dolog történik és a hely igazi pokollá változik.
Saya ránézésre teljesen átlagos japán kamaszlány. Valójában azonban ő - az ember apától és vámpír anyától származó szamuráj - az utolsó igazi vámpír. Saya a titkos Tanáccsal együttműködve megszállottan próbálja megszabadítani a Földet az emberi vérrel élő, pusztító szörnyektől. Új megbízása szerint egy tokiói katonai támaszpontra indul, ahol nem csupán fegyverforgató tudását, de minden emberfeletti képességét is össze kell szednie.
Selene (Kate Beckinsale), az üldözött vámpír fel akarja kutatni Marcust (Tony Curran), a vámpírok királyát, hogy alkut kössön vele az életéért cserébe. Michael (Scott Speedman), a hibrid csatlakozni akar Selene-hez a keresésben, de képtelen az énje egyik felében dühöngő farkasemberben bízni és Selene visszautasítja az ajánlatot. Szerelmük azonban erősebbnek bizonyul a genetikánál, amikor Marcus rajtaüt Selene-en, hogy megsemmisítse a vámpír-lányt. Selene felfedezi, hogy a saját családja árulta el őt és elhatározza, hogy bosszút áll.
Egy régészcsoport tagjai egy nő csontvázára leltek egy kis csehországi faluban, Krumlovban. A temetésre a vámpír rítusok szerint került sor: a csontváz fejét leválasztották és a lábcsontok közé helyezték, mellkasát pedig valamilyen fa eszközzel átdöfték. A csontváz eredetét sohasem nyomozták. Vajon annak a titkos hercegnőnek a teste, akit vámpírnak tartottak a XVIII. században? Hogyan halt meg? Vajon innen erednek vámpírmítoszaink is?