전설적인 라디오 시티 뮤직홀에서 토니 베넷과 레이디 가가가 역사에 남을 토니 베넷의 유산을 마지막으로 기념한다. 두 사람의 특별한 관계를 기리며, 듀엣 및 솔로 공연을 선보인다.

일정한 스토리텔링을 가진 픽션 드라마가 아닌 마돈나의 무대공연과 그 이면 세계를 그리고 있으므로 뚜렷한 줄거리 없이 다큐멘터리(세미) 형식을 취하고 있다. 우리가 보통 상식으로 생각하고 있는 퇴폐, 외설 시비 선상에서만 인식되어왔던 마돈나에 대해 이 영화는 그녀의 인간적인 고뇌와 사랑, 그녀만이 갖는 독특한 표현 형식 및 예술세계에 대해 보다 진지하게 접근하고 있다. 성장기에 예술적 자극을 주었던 친구, 공포로 다가온 엄마의 죽음, 조금 엉뚱한 오빠, 보수적인 아버지, 그리고 사랑의 진실을 일깨워 준 올리버. 이런 얘기들이 그녀의 일본, 캐나다, 유럽 공연과 병행되며 하나씩풀려 나간다. 특히 여기선 마돈나 자신의 어떤 특정 상황을 강조 하거나 감추어서 미화하지 않는다. 자신이 생각하고 행동하며 말하는 모든 것들이 꾸밈없이 그대로 담겨져 있다. 세계의 일반 대중을 열광케 하는 빅 스타로서, 혹은 금세기 새로운 공영 문화의 주관자로서가 아니라, 가장 보편적인 인간으로서의 한계상황과 자유와 새로움에 도전하는 한 예술가의 집념, 고독, 아픔을 그리고 있다. 결국 이 영화는 마돈나의 ‘용기있는 고백’이다. 그리고 인간 마돈나의 진실한 삶의 추적이다. 카메라는 집요하게 구강 검사를 하는 마돈나의 입 속까지 파고든다. 그래서 조금은 그릇되게 인식되고 있는 허구와 망상, 그녀에 대한 편견을 송두리채 앗아간다. 이 영화에서 보여주는 가수 마돈나의 모습에서 우리는 본능적이고 가식적인 표리성 사고에서 벗어나 보다 진실되고 진취적인 인간적 동질성을 재확인하게 될 것이다.

특유의 유머와 제스쳐로 사람들에게 웃음을 선사하는 웨인(Wayne Campbell: 마이크 마이어스 분)과 가스(Garth Algar: 다나 카비 분). 그들은 유선방송을 통해 방영되고 있는 심야 코믹 토크쇼 '웨인즈 월드'를 함께 진행하고 있는 절친한 친구 사이이다. 1편에서 성인이 되어서도 자립하지 못하고 부모와 함께 살아야 하는 자신들의 상황을 한탄하던 두 사람은 드디어 분가에 성공하고, 웨인은 여전히 헤비메탈 여가수 카산드라(Cassandra: 티아 카레리 분)와 사귀고 있다. 그러나 바비 칸(Bobby: 크리스토퍼 월켄 분)이라는 재력있는 음반 제작자가 등장하며 둘 사이에 균열이 생기기 시작한다. 시간이 흐를 수록 카산드라는 더욱 성숙한 음악세계를 선보이고 결국 바비 칸의 지원하에 앨범 제작까지 하게된다. 그의 출현에 웨인은 점차 자신감을 잃게 되고, 설상가상으로 바비의 결혼작전에 휘말려 카산드라에게 결별을 선언한다. 그러나 날이 갈수록 카산드라에 대한 그리움이 짙어만 가는데...