Zombien hyökkäys saa aikaan kaaoksen Harvardvillen lentokentällä. Leon S. Kennedy ja Claire Redfield, jotka taistelivat Umbrella Corporationia vastaan Raccoon Cityn murhenäytelmän aikana seitsemän vuotta sitten, ovat palanneet. Takuuvarmaan Resident Evil -tyyliin he ovat valmiita haastamaan kostoa janoavan soturin, jonka perhe tapettiin Raccoon Cityssa. Tappava virus pääsee valloilleen, ja uusi mutanttihirviö riehuu ihmisten keskellä. Onnistuvatko Claire ja Leon pysäyttämään viruksen, vai toistaako historia itseään?

Zombit ovat valloittaneet maailman ja selviytyjät ovat linnoittautuneet muurein vartioidun kaupungin sisään. Rikkaiden ja mahtavien majaillessa loisteliaissa pilvenpiirtäjissään kaaos hallitsee ihmisten elämää kaduilla. Jokapäiväinen elämä muuttuu paljon rankemmaksi, kun kapinalliset suunnittelevat ylensyöneen eliitin vallastasyöksemistä ja seurauksena kaupungin muurit ovat vailla suojaa. Evoluutio ei ole ainoastaan elävien etuoikeus...

Outo epidemia leviää coloradolaisessa pikkukaupungissa. Saadakseen lisäaikaa uhkaavan katastrofin ratkaisemiseen hallitus julistaa alueen karanteeniin ja lähettää armeijan paikalle tukkimaan panikoivien kaupunkilaisten suut. Tartunta ei näytä olevan tappava, mutta sairastuneet saavat kuvottavia ihottumia ja heidän tilansa huononee, kunnes he nousevat uudelleen jaloilleen raivotautisina tappajina.