Selmas mor døde i barselseng og Selmas tante et levende bevis på at menn kun er til bekymring. Så den 11 år gamle jenta gjør en avtale med sin beste venn om at de skal holde seg unna gutter og vie sine liv til forskningen. Og forresten, Selma ble antakelig født på en annen planet, så det er ikke meningen at hun skal forelske seg i noen. Men hva skjer når vennene hennes bryter pakten og når hun faktisk møter en gutt som ikke er som alle andre gutter?

De fire bestevenninnene har avsluttet sitt første år på college og står på spranget til sitt livs sommerferie. Bridget reiser til Tyrkia for å grave i jorda. Carmen kaster seg ut i en hektisk og kreativ hverdag på sommerteater i Vermont. Lena finner ny kjærlighet og blir konfrontert med fortidens hjertesorg på designskolen på Rhode Island. Og i New York tar Tibby et stort steg i forholdet til sin kjære Brian.

Fire kvinner har vært nære venner gjennom hele voksenlivet. Tre av dem er godt gift og tror de har funnet seg til rette blant designerklær og veldedighetsmiddager. De uroer seg for fjerdemann Olivia, som slett ikke befinner seg i samme økonomiske situasjon som sine venninner - og i tillegg er singel. De forstår ikke hvordan hun kan leve som hun gjør. Vennskapet forandres imidlertid drastisk når alle tvinges til å tenke gjennom livsstilen de har valgt.