Det sies at hunden er menneskets beste venn, men hva hvis hundens menneske er en skikkelig drittsekk? Reggie (Will Ferrell) er en naiv og optimistisk border terrier som elsker eieren sin Doug (Will Forte). Den hensynsløse eieren forsøker å kvitte seg med Reggie for alt det er verdt, og forlater ham inne i bykjernen av New York, langt hjemmefra. Her møter Reggie, nå en uviten løshund, nye venner med samme skjebne. Sammen med en boston terrier (Jamie Foxx), en australsk gjeterhund (Isla Fisher) og en grand danois (Randall Park) legger Reggie ut på en reise hjemover for å ta hevn på sin neglisjerende eier.
Etter en alvorlig kollisjon mister den ikke altfor smarte NASCAR-føreren fullstendig troen på seg selv. Han tøyer grensene til det ytterste for å få kontroll over nervene og komme tilbake på banen.
Fire skurker har stjålet en mikrochip og gjemt den i en lekebil på vei gjennom tollen på flyplassen. Men lekebilen ender opp hos en eldre dame, som gir den til barnebarnet Alex. Da skurkene vil ha bilen tilbake, er åtteårige Alex forberedt.
Heksen Isabel Bigelow kommer til California for å leve et normalt liv. Samtidig prøver den egosentriske skuespilleren Jack Wyatt å gjenvinne sin egen stjernetittel i Hollywood ved å lage en nyinnspilling av den populære TV-serien "Betwitched". Når Jack tilfeldigvis møter Isabel og ser henne røre på nesen, bestemmer han seg for å tilby henne rollen som Samantha. Baktanken hans er å gi rollen til en ukjent skuespillerinne og overskygge henne i filmen. Isabel oppdager til slutt hva hans egentlige hensikt er. Men Isabel er forelsket i Jack, og bestemmer seg for å fortelle ham sannheten om seg selv.
Allan Quatermain er denne gang på leting etter sin bror. Han er forsvunnet i Afrika under jakten på en glemt sivilisasjon - Den gylne by.