Trzecia odsłona słynnej sagi, będąca jednocześnie prequelem poprzednich części, śledzi początki trwającej od wieków krwawej waśni arystokratycznych wampirów, znanych jako Handlarze Śmiercią i ich byłych niewolników Lykanów. W czasach wczesnego średniowiecza, młody Lykan o imieniu Lucian (Michael Sheen) wyłania się jako potężny przywódca, który gromadzi i jednoczy wilkołaki, aby powstały przeciwko Viktorowi (Bill Nighy), okrutnemu królowi wampirów, który uczynił z nich niewolników. W walce przeciwko armii Handlarzy Śmiercią i o wolność dla Lykanów, do Luciana dołącza jego sekretna kochanka Sonja (Rhona Mitra), by razem z nim zmienić historię.

Jack Crow dowodzi grupą zawodowych łowców, którzy przemierzają świat likwidując wampiry. Uzbrojeni w nowoczesną broń i doskonale wytrenowani wydają się być niepokonani. Pewnego dnia trafiają jednak na wampira potężniejszego niż inne. Prawie cała grupa zostaje zmasakrowana. Crow poprzysięga zemstę. Niebawem odkrywa, że podąża tropem legendarnego władcy wampirów, który od siedmiu wieków sieje wśród ludzi śmierć i zniszczenie. Wampir poszukuje Czarnego Krzyża, który da mu niewyobrażalną moc. Jest już o krok od celu. Jeżeli natychmiast nie zostanie powstrzymany, dla ludzkości nadejdą najmroczniejsze czasy w dziejach. Jack Crow rozpoczyna łowy, choć do końca nie wiadomo kto jest myśliwym, a kto ofiarą...

W odległym zakątku Anglii młody archeolog wykopuje tajemniczą czaszkę. Gdy dostaje się ona w ręce niezwykłej Lady Sylvii Marsh zostaje wskrzeszony pogański kult Boga Białego Węża. Bóg ten jest spragniony smaku mięsa dziewicy i wyznawcy muszą jak najszybciej znaleźć ofiarę dla niego.

Pracujący w miejskiej kostnicy student medycyny i jego koleżanka Elizabeth znajdują zwęglone ciało. Odkrywają, że mają do czynienia z wampirem. Po konsultacji z dr. Lowellem postanawiają przewieźć tajemnicze zwłoki do opuszczonego domu. Śmiertelnie chory wykładowca ma nadzieję, że dokładne oględziny domniemanego wampira przyczynią się do wynalezienia eliksiru nieśmiertelności. W badaniach uczestniczą też inni studenci, Tania i Kenny. Gdy obiekt eksperymentów niespodziewanie się budzi, do walki z Drakulą stają studenci i ksiądz Uffizi.

Grupa złodziei włamuje się do strzeżonej komnaty w rezydencji profesora Van Helsinga, by ukraść cenne obrazy. Zamiast tego nieświadomie uwalniają najgroźniejszego z wampirów.

Grupa ludzi zostaje zarażona tajemniczym wirusem hemophagii. Choroba ta powoduje zwiększenie wytrzymałości, szybkości, poziomu inteligencji. To odróżnienie od "zwykłych" ludzi doprowadza do wojny domowej, mającej na celu unicestwienie "zatrutej" części populacji. Zainfekowana kobieta - Ultaviolet (Milla Jovovich) znajduje sens swojego istnienia, starając się ochronić 9 letniego chłopca skazanego przez ludzi na śmierć.

Przełożony ojca Uffizi chętnie widziałby powrót duchownego do zwyczajnych posług kapłańskich. Jednak pogromca wampirów ma w planach wyprawę do Transylwanii w pogoni za mrocznym księciem. Pomaga mu w tym Luke, młody chłopak, którego dziewczyna jest więziona przez Draculę (Rutger Hauer). Czy uda im się wrócić cało z niebezpiecznej podróży?

Grupa wpływowych supergwiazd zostaje przyciągnięta do rezydencji miliardera, tylko po to, by znaleźć się w pułapce kryjówki złego wampira...

W roku 2210 rodzaj ludzki napotkał na swej drodze w odkrywaniu kosmosu, nowego przeciwnika w postaci różnych gatunków wampirów. Do walki z nimi stworzono korporację zwaną V-SAN. Tworzy ona kilku osobowe, świetnie wytrenowane i wyposażone zespoły łowców, polujący na krwiopijców. Tym razem jednak niezorganizowane i działające chaotycznie wampiry zaczynają ze sobą współpracować, co gorsza pomagają im ludzcy zdrajcy.