Billy Costigan er en fersk politimann som har vokst opp omgitt av kriminalitet. Det gjør ham til den perfekte muldvarp, og han settes til å infiltrere mafiaen, hvor Frank Costello er boss. Billys oppgave er å vinne Costellos tillit og dermed hjelpe etterforskerne Dignam og Queenan med å ta mafiabossen. I mellomtiden vinner spesialetterforsker Colin Sullivan alles tillit på politihuset. Ingen forstår at han er Costellos muldvarp.

Foreldreløse Jean-Bapstiste Grenouille er født med en helt unik luktesans. Når han begynner å jobbe på et parfymeri i Paris lager han verdens fremste parfyme. Men jakten hans på den ultimate ingrediensen tar en uventet vending når han finner denne hos en ung og uskyldig kvinne.

Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!

Det monderne samfunnet skiller mellom rett og galt, godt og vondt, sinne og anger. Et øyebikks selvopptatthet og sinne vil få to menn til å gå over streken. Etter hvert som viljekampen trapper opp, forandres livene deres for alltid. Begge er på randen av selvutslettelse og det eneste som føles viktig er å frarøve den andre noe verdifullt for på den måten å kreve kompensasjon for det han selv har mistet.