Filmul e plasat în anii '60.Tensiunile tot mai mari dintre SUA și Uniunea Sovietică amenințau întreaga planetă - fapt ce a dus la criza rachetelor din Cuba. Atunci lumea a descoperit existența mutanților.
Când vicleanul răufăcător Megamind își ucide din greșeală rivalul aflat de partea binelui, își creează un nou dușman care încearcă să distrugă lumea.