Vi følger et gjeng med små helter på deres oppdagelsesreise hvor overraskelsene lurer rundt hvert hjørne. De følger et mystisk skattekart – inn i en spektaktulær undergrunnsverden med trange passasjer, farlige feller og et glemt piratskip fylt av mynter. Barna raser videre for å holde seg et skritt foran skurkene... og et vennlig monster med et fjes som bare dets mor kan elske.

Den gatevante tyven Nathan Drake rekrutteres av den erfarne skattejegeren Victor "Sully" Sullivan for å gjenvinne en formue som Ferdinand Magellan mistet for 500 år siden. Det som starter som en tyverijobb for duoen, blir et jordomseilingsløp med dramatikk for å nå skatten, før den hensynsløse Moncada, som tror han og familien hans er de rettmessige arvingene. Hvis Nate og Sully kan tyde ledetrådene og løse et av verdens eldste mysterier, vil de finne fem milliarder dollar i skatter og kanskje til og med Nates forsvunne bror… men bare hvis de kan lære å jobbe sammen.

Når en kunsthistoriker finner et antikt tempelridderkors, slår han seg sammen med en lurvete gjeng med eventyrere for å avdekke relikviens hemmeligheter.