A saga de um homem igual a qualquer outro, que encontrou o amor, uma família e a possibilidade de exprimir a sua veia criativa através da banda-desenhada. Durante mais de duas décadas, as páginas de American Splendor documentaram as atribulações mundanas, as experiências e os entusiasmos culturais de Pekar na sua cidade natal: Cleveland, Ohio.

Maria (Keisha Castle-Hughes) é uma jovem camponesa que mora na cidade de Nazaré. Um dia ela recebe a visita do anjo Gabriel (Alexander Siddig), que anuncia que Deus a escolheu para ser mãe de seu filho. Casada com o carpinteiro José (Oscar Isaac), Maria segue os conselhos do anjo e viaja para a casa de Zacarias (Stanley Townsend) e Isabel, seus parentes, para escapar dos guardas do rei Herodes (Ciarán Hinds). Ao retornar a Nazaré, já com a gravidez avançada, Maria é rejeitada por sua família e por José. Porém, após ter um sonho com o anjo Gabriel, José aceita a situação da esposa. Obrigados a viajar devido ao censo, José e Maria partem para Belém. Eles enfrentam o risco de serem descobertos pelos guardas de Herodes e ainda são procurados pelos 3 reis magos, que buscam nos céus indícios do local de nascimento de Jesus Cristo.

John Dolittle é um médico respeitado, tem um casamento feliz e duas filhas. Mas uma noite quase atropela um cão e ouve o animal ofendê-lo. A partir daí, o dom de falar com os animais, que tinha reprimido desde a criança, volta a fazer-se sentir e, após curar a asa de uma coruja, os animais percebem que encontraram o médico ideal, complicando a sua vida pessoal e profissional.