U San Franciscu, Jill Valentine bavi se problemima izbijanja zombija i novim T virusom, Leon Kennedy je na tragu otetom znanstveniku DARPA-e, a Claire Redfield istražuje čudovišnu ribu koja ubija kitove u zaljevu. Zajedno s Chrisom Redfieldom i Rebeccom Chambers, otkrivaju tragove tragova iz vlastitih zasebnih slučajeva koji se spajaju na istoj lokaciji, otoku Alcatraz, gdje se novo zlo nastanilo i čeka njihov dolazak.
U svijetu punom zombija Columbus je preživio jer se boji gotovo svega. Revolveraš Tallahassee ničega se ne boji. Kada se njih dvojica udruže, ne znaju što je gore: postati žrtvom zombija ili oslanjati se jedan na drugoga.
Skupina ljudi zatvorena je u kući. Očajnički zakucavajući prozore i vrata čavlima, izjedajući se iznutra brojnim žestokim svađama, njihova sudbina zavijena je tamom i smrću. Izvan kuće nalazi se stalno rastuća populacija zombija, živih mrtvaca koji žele samo jedno – ljudsko meso. Predvodnica skupine, odlučna Barbara (Patricia Tallman), pokušava opstati uz pomoć ostalih, no zvukovi iz podruma razaraju sve nade za spas i donose novu opasnost za sve. Jesu li u podrumu zombiji ili ljudi?