Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der junge Musiker Robert Frobisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Frobisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft der junge weibliche Duplikant Sonmi~451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.

Kurz nach dem Tod seines Vaters lernt der junge Schriftsteller Sal den gleichaltrigen, charismatischen und lebenshungrigen Dean kennen. Kurzerhand reißt Dean Sal aus der Arbeit an seinem Roman und seiner lethargischen Trauer und nimmt ihn mit auf einen langen Trip Richtung Westen. Stets die nächste Etappe vor Augen begeben sich die beiden in den Taumel des bloßen Seins, leben vom immer letzten Dollar, berauschen sich an der unendlichen Weite der Landschaft, den Drogen, dem Sex, dem Jazz und ihren wilden Gedanken. Auf ihrer Reise stoßen sie auf neue Wegbegleiter und kehren ein bei alten Bekannten.

Eine friedliche Motorradbande missfällt den Detroiter Behörden - was einem Polizisten die Chance gibt, den Rockern eine von ihm selbst begangene Vergewaltigung anzulasten und sie alle halboffiziell abschießen zu lassen.