Kiedy niewinni cywile zaczynają popełniać niewyobrażalne przestępstwa w Metropolis, Gotham City i innych metropoliach, Batman musi wezwać mistycznych bohaterów, by wyeliminować demoniczne zagrożenie.
Tobey Maguire powraca jako układny i łagodny Peter Parker, który zdecydował się przyjąć na siebie obowiązki Spider-Mana, Człowieka-Pająka o nadzwyczajnych umiejętnościach. Jest to zarówno dar jak i przekleństwo Petera. Prowadzenie podwójnego życia ma destrukcyjny wpływ na jego prywatne relacje z najbliższymi. Chce nawet porzucić maskę super bohatera i wyznać miłość swej ukochanej Mary Jane (Kirsten Dunst). Czeka go jednak kolejne wyzwanie. Musi stawić czoła demonicznemu Dr Otto Octopusowi (Alfred Molina), który zagraża miastu.
Billie Jean Davy (Helen Slater) i jej brat Binx (Christian Slater) mieszkają z matką w przyczepie campingowej. Pewnego dnia miejscowy łobuz demoluje skuter Binxa. Rodzeństwo odwiedza ojca chuligana w jego sklepie, ale ten odmawia zapłaty za wyrządzoną przez syna szkodę. Dochodzi do strzelaniny w wyniku której Billie Jean, jej brat i przyjaciółki uciekają z miasta. Szybko zostają oskarżeni o napad z bronią w ręku i ścigani przez policję. Billie Jean postanawia nie poddawać się i walczyć o sprawiedliwość, czym zyskuje sobie popularność wśród młodzieży śledzącej jej sprawę w mediach.
W filmie "Spider-Man 3", Peter Parker (Tobey Maguire) ostatecznie odnalazł równowagę pomiędzy swoimi uczuciami do M.J. (Kirsten Dunst), a obowiązkami super bohatera. Na horyzoncie gromadzą się jednak czarne chmury. Kiedy kostium Parkera nagle zmienia kolor na czarny, a jego moc staje się jeszcze większa, metamorfozie ulega również sam człowiek-pająk. Ujawnia się mroczna osobowość Spider-Mana. Na skutek nieujarzmionej pychy, Peter zaczyna zaniedbywać ludzi, na których zależy mu najbardziej. Co gorsza, nie ma czasu na namysły, bowiem miastu i jego najbliższym zagraża nie jeden, a dwa wyjątkowo złośliwe czarne charaktery, Sandman (Thomas Haden Church) i Venom (Topher Grace). Zmuszony do dokonania wyboru między kuszącą mocą nowego kostiumu, a dawnym życiem, Parker musi odnaleźć w sobie prawdziwego bohatera, pokonać wrogów i własne demony.
Podczas pobytu w Ameryce Południowej, młoda Terry zostaje wplątana w napad na klub i niesłusznie osadzona w obozie pracy mieszczącym się w dżungli. Jak się szybko okazuje nie panują tam żadne prawa, a więźniarki bywają równie sadystyczne co strażnicy.
Pierwsza żona Adama, Lilith (Shiri Appleby), zostaje wygnana z Edenu i przybiera postać nieśmiertelnego potwora terroryzującego ludzkość. Wiele wieków później agentom organizacji znanej jako "Wiara" udaje się schwytać istotę i przywrócić ją do ludzkiej formy dzięki pozbawieniu pamięci. Tymczasem jeden z członków "Wiary" postanawia prowadzić badania nad wykorzystaniem krwi kobiety celem stworzenia serum nieśmiertelności. Eksperyment doprowadza do przemiany Andersa Raeborne'a (David Hewlett) w roznoszącego śmiertelną zarazę demona. Jedyną osobą zdolną stawić czoła skrzydlatej bestii okazuje się Lilith. Przywódcy "Wiary" wysyłają więc agenta Williama Shawa (Richard Burgi), by poddał ją szkoleniu i pomógł odzyskać pradawną moc Światła Ciemności.
Trzecia odsłona zmagań Rayne (Natassia Malthe), pół-człowieka, pół-wampirzycy. Tym razem akcja filmu przenosi się do czasów II wojny światowej. Rayne pomaga ruchowi oporu w walce z niemieckimi żołnierzami. Podczas jednej z akcji zostaje ranna. Jej krew łączy się z krwią umierającego komendanta Ekarta (Michael Paré), w wyniku, czego staje się on wampirem. Rayne dowiedziawszy się o tym zdarzeniu, postanawia naprawić swój błąd.