Βρισκόμαστε στο 2029, τα όρια μεταξύ της εικονικής πραγματικότητας και του υπαρκτού κόσμου σιγά σιγά χάνονται. Η τεχνητή νοημοσύνη (Artificial Intelligence) γίνεται όλο και πιο περίτεχνη και πραγματική καθώς εξελίσσεται συνεχώς. Οι περισσότεροι άνθρωποι ήδη έχουν λειτουργικά προσαρμοσμένα στον εγκέφαλο τους, επιτρέποντας τους να επικοινωνούν με τους υπολογιστές και να μαθαίνουν από αυτούς. Τους κάνει όμως και ευάλωτους στην εκμετάλλευση. Η ψυχή ενός ανθρώπου είναι κοινώς γνωστή ως “Ghost” σε αυτή τη δημιουργία του Shirow. Χάκερς ικανοί να εισβάλουν στην ψυχή ή ghost ενός ανθρώπου είναι οι πιο ικανοί και οι πιο επικίνδυνοι και αντιμετωπίζονται σκληρά αν συλληφθούν από το σύστημα.

Η αδυναμία ενός ντροπαλού αγοριού να λέει όχι δοκιμάζεται όταν ένα ξεροκέφαλο κορίτσι που ψάχνει τη μαμά του το παρασύρει σε ένα απόκοσμο καλοκαιρινό ταξίδι με χιόνι.

Η ιστορία εξελίσσεται δύο χρόνια μετά το τέλος του παιχνιδιού. Μια ασθένεια ονόματι "Geostigma" μαστίζει τον κόσμο. Ο κεντρικός ήρωας, Cloud Strife, θα πρέπει να αντιμετωπίσει τρεις μυστηριώδεις άνδρες που απαγάγουν μικρά παιδιά και τους κάνουν πλύση εγκεφάλου. Στο πλευρό του θα σταθεί η Tifa Lockhart, η οποία είναι πλέον ιδιοκτήτρια ορφανοτροφείου και φυσικά και άλλοι χαρακτήρες από το final fantasy VII όπως ο Vincent Valentine.