작가인 멜빈 유달(잭 니콜슨)은 결벽증과 편집증에 시달리는 독설가다. 그는 거리의 보도 블럭 선을 밟지 않고 걸으며, 늘 같은 식당, 같은 자리에서 늘 같은 음식을, 자신이 갖고 다니는 숟가락으로 먹는다. 유달은 웨이트리스인 캐롤(헬렌 헌트)에게 관심이 있지만, 그녀는 그에게 냉담하기만 하다. 하지만 유달이 천식을 앓는 그녀의 아들에게 의사를 소개시켜주는 등의 친절을 보이자 캐롤도 점차 마음을 연다. 한편 유달의 옆집에 사는 동성연애자인 화가 사이먼(그렉 키니어)은 누드 모델 일당에게 강도를 당해 엉망이 된다. 때문에 부득이하게 유달의 도움을 받게 되는데...

뉴욕 맨하튼의 고급주택. 멕(조디 포스터)은 남편과 이혼하고 딸(크리스틴 스튜어트)과 함께 새 집으로 이사 온다. 그 집에는 외부와는 완벽하게 차단된 안전한 공간 패닉 룸이 있다. 당뇨를 앓고 있는 어린 딸 사라와 폐쇄공포증이 있는 멕. 아직은 낯선 그 집에서 첫날 밤을 보내게 되는 그들 앞에 세 명의 무단 침입자가 나타난다. 할아버지가 남긴 막대한 유산을 혼자 차지하기 위해 범행을 계획한 주니어(자레드 레토), 패닉 룸의 설계자로 아이의 양육비 때문에 동참하게 되는 버냄(포레스트 휘테커), 그리고 주니어가 데려온 정체불명의 마스크 맨 라울(드라이트 요아캄). 셋은 패닉 룸 안에 숨겨져 있는 거액의 돈을 차지하기위해 저택에 칩입하지만 집 안에 사람이 있다는 것을 알고 나서 모든 계획에 차질이 생긴다.

크리스마스 이브 저녁, 베이비시터 애슐리(올리비아 데종)는 그녀를 짝사랑하는 소년 루크(리바이 밀러)의 집에서 루크와 친구 개럿(에드 옥슨볼드)을 돌봐주기로 한다. 하지만 주문하지 않은 피자가 배달되고, 인터넷과 전화가 모두 두절되고 ‘떠나면 죽어’라는 낙서가 적힌 벽돌이 창문을 깨는 등 수상하고 섬뜩한 사건들이 연이어 일어난다. 장난끼 많은 개럿의 소행으로 넘기려던 순간, 정체불명의 괴한이 쏜 총에 맞은 개럿이 쓰러지고 애슐리와 루크는 패닉에 빠지는데…!

순수하고 청순한 16세의 소녀 니콜(리즈 위더스푼)은 절친한 친구 마고(알리사 밀라노)와 함께 요란한 레이브 클럽의 파티에 간다. 클럽에서 우연히 데이빗(마크 웨일버그)을 만난 니콜은 그의 강렬하고 반항적인 매력에 이끌려 그와 만나기 시작한다. 얼마 후, 니콜은 데이빗을 가족들에게 인사시키기 위해 집으로 초대한다. 니콜의 아버지 스티브(윌리암 L. 피터슨)는 그의 어두운 얼굴과 거친 행동을 의심하고 스티브의 뒷조사를 하게 된다. 데이빗이 고아에다가 전과자라는 사실을 알게 되자 화가 난 스티브는 데이빗에게 다시는 니콜을 만나지 말라고 경고한다. 데이빗을 만나지 못하게 하는 아버지에 대한 반항심과 그에 대한 격렬한 사랑에 빠진 니콜은 데이빗의 난폭한 행동에도 불구하고 그와 계속 사귄다. 그러던 어느 날, 아버지와 마찰을 빚고 데이빗의 집을 찾아간 니콜은 그가 마고와 함께 있는 광경을 목격하고, 두 사람이 진지한 관계라는 사실에 그와 완전히 결별하기로 결심한다. 그러나 니콜에 대한 집착이 강한 데이빗은 계속 그녀의 주위를 배회하고, 그녀의 학교까지 찾아와 행패를 부리는데...

도심의 고층 아파트에서 살고 있는 야스코와 그녀의 가족들. 반복되는 장난전화와 한 판매원의 집착에 두려움을 느낀 야스코는, 판매원이 강제로 문틈에 팜플렛을 집어넣으려하자 그의 손가락을 문으로 찧어버린다. 이를 계기로 판매원은 그녀를 괴롭히기 시작하는데, 문의 낙서로 시작된 그의 집착은 갈수록 본격적인 스토킹으로 변모한다.

새벽 4시, 행복한 시간을 보내고 있던 커스틴(리브 타일러)과 제임스(스캇 스피드맨) 커플은 의문의 노크소리를 듣는다. 문 앞에 서있는 건 마스크를 쓴 성인 남자와 여자 그리고 어린 아이! 커플을 조금씩 옥죄어오며 생존을 위협하는 이들은 ‘타마라 있어요?'만을 되뇌일 뿐, 무엇을 원하는지 알 수가 없다. 집이라는, 아늑하지만 한편으로 단절된 공간 안에서 낯선 이들의 시선, 기괴한 소리 등 ‘외부의 알 수 없는 존재’로 인해 점차 극한의 공포로 빠져드는 긴박한 상황을 그려내고 있다.

“쥬드와 브람스… 영원히 친구하기” 손.절.금.지. 규칙이 깨지는 순간! 친구가 공포가 된다!

아버지의 장례를 위해 그의 가족인 유랑민들의 거주 지역에 시신을 가지고 찾아온 ‘팻 오하라’. 하지만 유랑민들은 그에게 관심도 주지 않으며 매장이 끝났으니 빨리 돌아갈 것을 종용한다. 팻은 자신도 아버지의 피를 이어받았다며 그들과 함께 하기를 희망하지만, 유랑 집단의 우두머리 격인 ‘잭’은 그를 노골적으로 무시하며 적대시한다. 그런 팻의 모습이 마음에 걸린 ‘보키’는 팻을 데리고 다니기를 자청하고 둘의 여행은 그렇게 시작된다. 각지를 돌아다니며 사람들을 속여 돈을 버는 보키는 팻에게 하나씩 작업 방법을 전수해 주지만 팻은 사고를 치기 바쁘다. 어느 날, 또 다른 건수를 올리기 위해 찾은 술집에서 보키는 ‘진’이라는 바텐더를 만나고, 보키는 그녀를 속이면서 왠지 모를 미안함에 그녀를 찾아가 사과를 하고, 둘은 서로에게 빠져든다. 한편 우연히 알게 돼 같이 다니게 된 ‘더블 디’라는 사기꾼은 보키에게 위험하지만 구미가 당기는 제안을 하고, 한 번 거절했던 보키는 급히 필요한 돈을 구하기 위해 그와 함께 작업을 시작하는데...