הסיפור מתרחש קצת אחרי RE5 בכלא הידוע לשמצה באי אלקטרז, שם נעקוב אחר שני קווי עלילה נפרדים הכוללים את ליאון קנדי וכריס רדפילד הגיבורים האייקונים מהמשחקים המקוריים. ליאון הולך בעקבותיהם של כמה בחורים רעים שחטפו מדען- ד"ר אנטוניו טיילור, עם מידע מסווג שעלול לסכן מיליונים. למרבה הצער, המרדף שלו נדחף על ידי אישה מסתורית שמופיעה משום מקום. בינתיים, על כריס רדפילד מוטלת המשימה לחקור זיהום מסתורי שהשתלט על סן פרנסיסקו יחד עם ג'יל ולנטיין. כשהוא חופר לעומק, הוא מבין שכל הקורבנות ביקרו במקום מסוים אחד - כלא אלקטרז.
לפני אלפי שנים הפוקימון האגדי ארסיאוס עזר לתושבי העיר מצ'ינה בכך שמנע את נפילתו של מטאור אל עבר כדור הארץ. לאחר מכן הוא גם עזר לבני המקום, וביניהם – דאמוס, להפריח את השממה בכך שנתן להם את תכשיט החיים. ההסכם היה שדאמוס ישתמש בתכשיט על מנת להפיח חיים במקום וביום מן הימים יחזיר לארסיאוס את תכשיט החיים. ביום ההחזרה, דאמוס חזר בו מהבטחתו, שמר לעצמו את התכשיט וגם תקף באכזריות את הפוקימון האגדי שנפל לתנומה עמוקה. ארסיאוס שזכר את המעשה, נשבע לנקום את בגידתו של דאמוס ולהעמיד את המין האנושי לצדק.
דנטה, פרש אשר חזר מקרבו במסע הצלב יוצא למסע דרך תשעת מעגלי הגיהינום - לימבו, תאווה, גרגרנות, חמדנות, זעם, כופרים, האלימים, והרמאים והבוגדים - לאחר שלוציפר לקח את אהובתו לגיהנום בעקבות הפסדה בהתערבות לגבי, האם דנטה יבגוד בה או לא? ועכשיו הוא בדרכו להציל את אהובת נפשו, ביאטריס מידיו של לוציפר.
הסיפור מתרחש בשנת 2016, בסופו של עידן בו הקסם עדיין בעל השפעה חזקה בעולם. ארגון הבטחון וההשרדות של האנושות קאלדאה הוקם על מנת להתבונן על העולם שניתן לראותו רק באמצעות קסם ועל העולם שניתן לראותו רק באמצעות מדע, וכמו כן למנוע את ההכחדה הסופית של המין האנושי. הודות למאמציהם של חוקרים רבים, הדרך של ההיסטוריה האנושית כבר הובטחה עבור 100 שנים אל תוך העתיד. עם זאת, ללא כל אזהרה מוקדמת, מרחב העתיד שהיה תחת מעקב מתמיד של קאלדאה נעלם. האפשרות להכחדה של המין האנושי בשנת 2017 נצפתה בתור: "לא מאושר". הגורם לכאורה של ההכחדה הייתה בעיר היפנית פויוקי בשנת 2004. בעיר הזאת, הופיעה "יחידה מרחבית שלא נצפתה" שלא היתה ולא נבראה עד עכשיו. קאלדאה נתנה את הצו הגדול עבור "משלחת הגביע הקדוש", על מנת לחקור, לחשוף ואולי גם להרוס את היחידות המרביותשכנראה יגרמו להכחדה של המין האנושי.
הסיפור מתחיל כאשר אש, מיסטי וברוק מגיעים לעיר אלטומייר אשר זכתה לכינוי – עיר הבירה של המים. במהלך שהותם הם מתוודעים לזוג פושעות מצוות רוקט – אנני ואוקליי, אשר מנסות להשיג שליטה על מנגנון ההגנה של אלטומייר שגם מתפקד בתור כלי נשק בעל כוחות אדירים. אך רק לאחר מכן הן מגלות שהמכשיר ההרסני יכול לפעול רק במידה והן יצליחו לתפוס את הפוקימונים האגדיים לטיאוס ולטיאס. אש קטצ'אם והחבורה ביחד עם כמה תושבי המקום נרתמים על מנת לנסות להציל את העיירה ולהלחם בפושעות, אך משימה זו מתגלה כקשה במיוחד, וחייו של לטיאוס מוטלים על הכף.
לא עובר זמן רב לפני ששלוותו של מיוטו מופרת וג'יאובני, בעזרת הסוכנת 009 דומינו, מגלה את מקום הימצאו. הפעם ג'יאובני נחוש ללכוד את מיוטו ולהשתמש בו כדי לשלוט בעולם. במחבואו של מיוטו, שנמצא אי שם במרחבי ג'וטו, מקום שבו המים צלולים כבדולח ומסוגלים לרפא כל מחלה ופצע, ניטש הקרב הסופי על גורל המשובטים. כשם שג'יאובני מצא את מקום מחבואו של מיוטו, גם כך אש וחבריו למסע ברוק ומיסטי, התנגשות זו משאירה את גורלו של מיוטו בידי אש.
לפני עשרים שנה, אדם בשם גרינגס קודאי מצא קפסולת זמן אשר במגע איתה, נתנה לו את הכוחות לראות את העתיד. מהלך זה, שאמור להיות שמור להתחדשות של הפוקימון האגדי סלבי, יצר אנרגיה נגדית אשר מחקה את הטבע מעל פני העיר קראון. כתוצאה מכך, קודאי השתמש בכוחות קריאת העתיד שלו על מנת להציב את עצמו כנשיא רשת התקשורת של העיר. בימינו, אש, דון וברוק מתקדמים לעבר גביע העולם בפוקימון, כאשר בדרך הם פוגשים את זורואה, פוקימון האשליה, שמחפש את המימה שלו. לאחר שהם מצילים אותו מתקיפה של כמה פוקימונים, הם מחליטים לעזור לו במשימה. בזמן הזה הפוקימון האגדי סלבי מגיע לעיר קראון בפעם הראשונה מזה עשרים שנה ומתחיל להפריח את הצמחייה באיזור. בזמן שזה קורה, קודאי מבצע את אחת התוכניות שלו, כאשר הוא שולח את אמן האשליות – זורוארק למשימה להתחזות לשלושת הכלבים האגדיים, סויקון, אנטי וראיקו, ולנטוע הרס של ממש בעיר. זורוארק שחושד שקודאי לכד את זורואה, מבצע את המוטל עליו.
ג'קס הנודע וסוניה בלייד - צמד השוטרים אשר לוכדים את סקורפיון ומביאים אותו לחקירה. הם מסבירים לו על האירועים האחרונים שקרו בכל הקשור לטורניר המסתורי שמתקיים אי שם בעולם. הם מציגים לו תמונות ומשחזרים לו את הרצח של ג'וני קייג'. סקורפיון מקבל עוד מידע על ריפטייל (זיקית) שנמצא איפשהו בדירה, וכשהוא רעב הוא פשוט אוכל גופות שחטף. המכנה המשותף לאירועים הוא שהדמויות שהוצגו (ריפטייל ובראקה) ישתתפו בטורניר "מורטל קומבט" עם עוד רבים אחרים. השוטרים רוצים שהוא ילכוד בשבילם את שאנג טסונג, ומפתים אותו בעזרת הוכחות חותכות בכך שסאב-זירו ,אויבו המושבע, אינו מת כפי שחשב. האויב הנצחי הולך להשתתתף באותו טורניר. תמורתו תיהיה הריגת סאב זירו בידיו אחת ולתמיד.
שני נערים די רגילים יוצאים למסע קסום כדי להציל את חייהן של חברתם ושל המקבילה שלה מעולם אחר. אבל האהבה מסבכת הכול.
ראצ'ט וקלאנק, כוכבי משחקי הוידאו המצליחים, זוכים לככב בסרט קולנוע ראשון בו הם מתגייסים להציל את כוכב סולאנה משלטונו של דרק המרושע. ראצ'ט הוא האחרון לגזע שלו, ואילו קלאנק הוא רובוט קטנטן, וכשהם מגלים נשק קטלני שיכול להשמיד כוכבי לכת שלמים, הם מאחדים כוחות במטרה להגן על הגלקסיה מפני החייזר "יושב הראש דרק".