Eugene Martone taistelee paholaisen ja oman kohtalonsa kanssa, kun hän suuntaa kohti Crossroads-nimistä paikkaa. Eugene on lahjakas kitaristi, joka hän on päättänyt selvittää bluesin mysteerit. Hän etsii käsiinsä huuliharppubluesin mestarin, Willie Brownin, ja yhdessä Brownin kanssa Eugene lähtee New Yorkista Mississippiin. Eugene tavoittelee kuuluisuutta, ja Brown haluaa purkaa vuosia sitten paholaisen kanssa solmimansa sopimuksen.

Kantrilaulaja Otis Bad Blaken ura on syöksykierteessä, terveys mennyttä liiallisen alkoholinkäytön ja tupakoinnin seurauksena ja miehen lukuisat avioliitotkin ovat kariutuneet yksi toisensa jälkeen. Blake saa tilaisuuden sovittaa vanhat syntinsä ja etsiä elämälleen uuden suunnan tavatessaan nuoren toimittajan Jeanin, joka haluaa kirjoittaa Blakesta laajan artikkelin. Onnistuuko mies tarttumaan viimeiseen mahdollisuuteensa?

Woody Allenin taitavasti rakennettu jazz-ajan ylistyslaulu kertoo lahjakkaasta mutta sosiaalisesti kyvyttömästä kitaristista, jonka kohtalona on olla toiseksi paras. Miehen elämässä kaikki muu paitsi musiikki on omituista sotkua. Rakkauselämästä ei voi puhuakaan ennen kuin mykkä pesulatyttö iskee silmänsä outoon jazz-mieheen.

Kahdeksantoista vuotta ykkösosan jälkeen blues-rintamalla tapahtuu jälleen! Veljensä kadottanut Elwood Blues vapautuu vankilasta ja kaipailee taas vanhojen hyvien aikojen juurevaa svengiä. Lisäksi eräs tietty lasten sairaala tarvitsee kipeästi lisärahoitusta ja helpotusta tilanteeseen voi tuoda vain blues. Mutta kasatessaan jälleen vanhaa bändiään Elwood ymmärtää, ettei Jakea niin vain korvata. Kovilla palkeilla varustettu Mighty Mac kuitenkin vakuuttaa Elwoodin kyvyistään ja Mac napataan bändiin laulumieheksi. Bändi lähtee jälleen tien päälle ja poliisiautot joutuvat (jälleen) kovalle koetukselle: tien päässä häämöttää uskomaton bändien kaksintaistelu kuningatar Mousetten emännöimien voodoo-rämeiden sydämessä. Palkintorahoilla sairaala voitaisiin pelastaa, mutta onko Elwoodin pumpulla toivoa kun vastaan asettuu Lousiana Gators, joiden riveissä tykittävät mm. B.B. King, Eric Clapton ja Stevie Winwood!?