A saga de um homem igual a qualquer outro, que encontrou o amor, uma família e a possibilidade de exprimir a sua veia criativa através da banda-desenhada. Durante mais de duas décadas, as páginas de American Splendor documentaram as atribulações mundanas, as experiências e os entusiasmos culturais de Pekar na sua cidade natal: Cleveland, Ohio.
Iris Simpkins escreve uma coluna sobre casamento bastante conhecida no Daily Telegraph, de Londres. Ela está apaixonada por Jasper, mas logo descobre que ele está prestes a se casar com outra. Bem longe dali, em Los Angeles, está Amanda Woods, dona de uma próspera agência de publicidade especializada na produção de trailers de filmes. Após descobrir que seu namorado, Ethan, não tem sido fiel, Amanda encontra na internet um site especializado em intercâmbio de casas. Ela e Iris entram em contato e combinam a troca. Logo a mudança trará reflexos na vida amorosa de ambas, com Iris conhecendo Miles, um compositor de cinema, e Amanda se envolvendo com Graham, irmão de Iris.
Andreas, um jovem padre viúvo, chega aos subúrbios de Copenhaga para substituir o pároco local. Jørgen Mortensen é um recepcionista de hotel com problemas amorosos que frequenta o curso de italiano. Olympia é uma rapariga charmosa, apesar de muito desajeitada, que sonha em inscrever-se no curso de italiano. Apaixona-se por Andreas e no funeral da mãe descobre que é irmã de Karen, uma cabeleireira que se apaixona por Finn, um empregado de mesa que se torna professor no curso de italiano depois de ser despedido. Giulia é uma italiana, colega de Finn no restaurante, e tem uma paixoneta por JØrgen Mortensen. O curso de italiano vai funcionar para estas personagens frágeis e solitárias como uma espécie de catalisador que as conduzirá ao encontro do amor, vivido à típica maneira italiana.
Após uma entrevista de emprego mal sucedida, Lulu decide não voltar para casa, deixando o marido e os filhos à sua espera. Ela não tem nada planejado e se dá alguns dias de liberdade, aproveitando plenamente o que vier em seu caminho. Neste caminho, ela acaba encontrando pessoas que também estão na beira do mundo e alguém que perdeu de vista há muito tempo: ela mesma.
John Dolittle é um médico respeitado, tem um casamento feliz e duas filhas. Mas uma noite quase atropela um cão e ouve o animal ofendê-lo. A partir daí, o dom de falar com os animais, que tinha reprimido desde a criança, volta a fazer-se sentir e, após curar a asa de uma coruja, os animais percebem que encontraram o médico ideal, complicando a sua vida pessoal e profissional.
Nos últimos dias de aula, quatro amigas enfrentam grandes mudanças na vida. Mas nada como um bom baseado pra relaxar.