디스커버리호 사고로부터 9년이 지난 2010년. 사건 당시 계획 책임자였고 미국 우주 비행학회 의장을 지낸 플로이드 박사(Heywood Floyd: 로이 샤이더 분)는 냉전 상태에 있는 미국과 소련 정부를 설득해서 하나의 모험을 시도한다. 자신을 비롯 HAL올 만든 챈드러 박사(R. Chandra: 봅 바라반 분), 디스커버리호의 재생훈련을 받은 엔지니어 등 3명의 미국인이 목성탐사를 떠나는 소련의 우주선 네오노프호에 동승한다.긴장감이 흐르는 가운데 목성의 위성인 에우로버근처를 통과할 때 무인 탐사기가 생명체를 발견한 직후, 미지의 힘에의해 박살된다.

서기 2020년. 세계 최초의 우주 비행사들이 화성 착륙에 성공하였다. 그러나 화성 탐사 대원들이 화성에 도착하자마자 작전 사령관 루크 그래함(Luke Graham: 돈 치들 분)과 그의 대원들은 위협에 직면하게 된다. 루크는 악몽이 시작되기 바로 직전, 메시지를 지구에 타진하지만 루크를 제외한 모든 대원들은 형체를 식별할 수 없는 거대한 힘에 의해 공중분해되어 우주 공간으로 사라진다. 인류 최초로 인간이 화성 착륙에 성공하자 NASA는 그 기쁨에 취하기가 무섭게 탐사 대원이 전송한 메시지를 받고 경악을 금치 못한다. NASA는 황급히 화성에서 일어난 비극의 원인을 조사하고 생존자를 구하기 위하여 구조작전에 착수한다. 구조작전 사령관 우디 블레이크(Woodrow 'Woody' Blake: 팀 로빈스 분)와 짐 멕코넬(Jim McConnell: 게리 시나이즈 분)은 동료 대원 닥터 테리 피셔(Terri Fisher: 코니 넬슨 분), 과학자 필 올마이어(Phil Ohlmyer: 제리 오코넬 분)와 팀을 이루어 화성을 향한 6개월간의 대장정에 돌입한다. 그러나 화성 착륙 직전 구조대가 탄 우주 비행선에 기체 결함이 발생한다. 가까스로 본체에서 분리시킨 착륙선에 옮겨타기 위한 과정에서 사령관 우디 블레이크가 대열에서 이탈하게 된다. 누군가가 그를 구조하지 못할 경우 우디는 영영 우주의 미아가 될 운명에 처하고 그의 아내인 닥터 테리 피셔는 남편을 구하기 위해 목숨을 걸지만 두 사람의 목숨이 다 위험하다는 것을 알고 있는 우디는 스스로 자폭하여 아내의 목숨을 구한다. 사령관의 주검을 뒤로 한 채 나머지 대원들은 마침내 화성착륙에 성공한다. 유일한 생존자 루크 그래함과 조우한 구조 대원들은 루크가 촬영한 녹화자료와 음성자료를 분석한다. 이 자료를 통해 대원들은 화성에도 뭔가 정체를 알 수 없는 생명체가 존재하고 있으며, 그 생명체가 자신들에게 의미는 알 수 없지만 특별한 메시지를 보내고 있다는 것을 알아내게 되는데.

딸이 납치된 지 8년 뒤, 매튜는 딸 캐스가 아직 살아있을 수 있다는 단서를 발견하면서 혼란에 빠진다. 매튜는 시간에 쫓기며 수수께끼를 풀고 딸을 되찾기 위해 분투한다.

판타스틱4가 세상을 평정하고 전세계인들의 스타로 추앙 받으며 살아온 지 2년, 이제 악의 화신 닥터 둠도 사라져버린 지구는 큰 혼란 없이 평화로운 상태를 유지하게 되었다. 하지만, 이러한 평화도 잠시. 예상치 못한 불길한 징조가 곳곳에서 나타나며 전 세계를 혼란에 빠뜨린다. 이집트에 난데없이 폭설이 내리고, LA, 뉴욕 등 미국의 대도시는 대규모 정전 사태로 암흑천지가 되고, 거대한 소용돌이와 함께 런던의 템즈강 한가운데가 뚫리는 등 상상치 못한 일들이 발생하지만, 그 혼란의 원인은 의문에 싸여있기만 하다. 그리하여 인류는 다시 판타스틱4를 찾게 되고, 그 의문의 정체는 인비져블과 판타스틱의 결혼식 날 모습을 드러낸다. 전세계에 걸쳐 파괴적인 힘을 과시해 온 존재는 바로 먼 우주의 행성에서 날아온 미스터리한 실버서퍼. 실버 메탈릭 스킨을 가진 실버서퍼는 무한 에너지의 원천인 서핑보드를 타고 다니며, 어떠한 물질도 관통할 수 있고 광속도와 맞먹는 초스피드로 이동하면서 강력한 힘을 행사한다. 이에 판타스틱4는 새로운 파워로 지구를 파괴하려는 위험에 맞서게 되고, 닥터 둠이 재등장하면서 인류와 판타스틱4의 미래는 점점 예측 할 수 없게 되는데…. 과연 새롭게 등장한 실버서퍼의 정체는 무엇이고, 닥터 둠의 계략은 무엇일까. 그리고, 판타스틱4는 평화로운 자신들의 삶을 버리고 지구의 대재난을 막기 위해 혼란 속으로 뛰어 들것인가.