Začínajúca herečka Betty prichádza do Hollywoodu plná nádejí. Rýchlo však zistí, že pod nablýskanou fasádou mesta sa ukrýva temné tajomstvo. Jeho súčasťou je osamelý režisér Adam, herečkina domáca, mladá servírka Diana, ale aj na smrť vystrašená žena, ktorá po nočnej nehode na Mulholland Drive stratila pamäť. Nebezpečné pátranie po identite novej známej pohlcuje Betty stále viac a viac. Je kľúčom k záhade tmavomodrá krabička či tajomný podnik Silenzio? Alebo muž rozprávajúci pri káve svoj čudný sen? Alebo snáď sama Betty?
Krehká Thelma práve nastúpila na vysokú školu. Aj napriek veľkej snahe jej rodičov kontrolovať každý jej krok prvýkrát skúša nezávislosť a vír študentského života. Keď sa však zamiluje do krásnej spolužiačky Anjy, začnú sa v jej okolí diať nevysvetliteľné a desivé veci a Thelma s hrôzou zisťuje, že ich príčinou je možno ona sama.