Po návratu z vězení Jake Blues s bratrem Elwoodem navštíví dům, v němž byli kdysi vychováni jeptiškami. Tady stojí před jasným rozhodnutím: na to, aby sehnali 5000 dolarů pro kostel, mají pouhých jedenáct dnů. Jake s bratrem Elwoodem se proto rozhodnou obnovit jejich bývalou bluesovou skupinu. Tím se kolotoč ztřeštěných akcí a honiček s poldy v patách teprve roztáčí. Jejich plány na získání peněz totiž neustále někdo narušuje, dvojice bratrů na sebe také poštve téměř každého…
Eugene Martone, který má mimořádný talent pro hru na klasickou kytaru, se zoufale snaží najít dávno ztracenou bluesovou píseň. V harlemském pečovatelském domě vyhledá Willieho Browna, legendárního bluesového muzikanta, který by mu mohl pomoci. Eugene se tak stane součástí plánu geniálního kytaristy, jenž chce získat zpět svou duši, kterou před mnoha desítkami let zaprodal na venkovské křižovatce ďáblu výměnou za svůj hudební úspěch. Dvojice, která se vydává na cestu přes deltu Mississippi, potkává uprchlici Frances, do níž se Eugene zamiluje. Poté, co odstartoval kariéru prodejem svého scénáře k filmu Křižovatky (1986), který je volně inspirován mytickou postavou Fausta a pověstí o skutečné bluesové legendě Robertu Johnsonovi, napsal bývalý bluesový hudebník John Fusco scénář k filmovému hitu Mladé pušky (1988).
Kdyby Dewey Cox skutečně žil, prošlo by jeho ložem přes čtyři stovky dívek a paní, zplodil by přes třicet dětí a třikrát by ochutnal vlastní svatební koláče. A nejen to. Kdyby Dewey Cox žil, zcela jistě by se stal jednou z největších rock'n'rollových a vůbec hudebních hvězd, co kdy chodily po planetě, a klaněl by se mu celý svět. Dokonce by měl i vlastní hudební show, do níž by za ním klidně zašel třeba Elvis Presley nebo The Beatles. A protože by Dewey Cox byl opravdový drsňák, nepochybně by ochutnal veškerý alkohol a všechny drogy, které se dají sehnat. Kdyby tedy skutečně žil. Jenže on nežil.
Po 18 letech strávených ve vězení se Elwood Blues konečně dostává na svobodu. Jeho první kroky vedou do sirotčince, v němž vyrůstal on a jeho bratr, který již zemřel. Setkává se tam s desetiletým Busterem. Vedoucí sirotčince určí Elwooda za jeho poručníka. Elwood zpočátku neprojevuje velké nadšení, ale nakonec jej vezme s sebou do New Orleansu. Protože mu v žilách proudí stále ještě jazz, chce vyhledat své staré kumpány a obnovit legendární kapelu Blues Brothers Band.