작가인 멜빈 유달(잭 니콜슨)은 결벽증과 편집증에 시달리는 독설가다. 그는 거리의 보도 블럭 선을 밟지 않고 걸으며, 늘 같은 식당, 같은 자리에서 늘 같은 음식을, 자신이 갖고 다니는 숟가락으로 먹는다. 유달은 웨이트리스인 캐롤(헬렌 헌트)에게 관심이 있지만, 그녀는 그에게 냉담하기만 하다. 하지만 유달이 천식을 앓는 그녀의 아들에게 의사를 소개시켜주는 등의 친절을 보이자 캐롤도 점차 마음을 연다. 한편 유달의 옆집에 사는 동성연애자인 화가 사이먼(그렉 키니어)은 누드 모델 일당에게 강도를 당해 엉망이 된다. 때문에 부득이하게 유달의 도움을 받게 되는데...
인습에 구애받지 않는 자매 마가렛과 헬렌은 부유하지만 보수적인 윌콕스 가문과 교류를 가지게 된다. 헬렌은 윌콕스의 아들과 사랑에 빠지지만 좋지 않게 끝이 나고, 이 일로 인해 두 가문은 반목하게 되지만, 마가렛은 여전히 윌콕스 부인과 친분 관계를 유지한다. 윌콕스 부인이 죽은 후 공개된 유서에는 하워즈 엔드라는 집을 마가렛에게 남긴다는 내용이 있었고, 윌콕스의 자녀들은 이에 분노한다. 그러나 마가렛은 여전히 윌콕스와 좋은 관계를 유지하는데...
프롤로그 장면은 1976년 미국의 전염병학자 돈 프란시스가 자이르강 에볼라 강둑 마을에 도착하여 주민들을 돌보던 의사가 에볼라 출혈열로 밝혀진 전염병으로 죽었다는 것을 발견한다. 이건 그가 목도한 첫 번째 미확인 전염병이며 사람들이 전염병으로 죽어나가는 모습은 나중에 그가 질병관리본부 HIV/에이즈 연구에 참여하게 될때도 트라우마처럼 따라다닌다. 1981년 프란시스는 LA, 뉴욕, 샌프란시스코의 게이 남성들 사이에서 원인을 설명할 수 없는 병증으로 사망자가 증가한다는 정보를 알게 된다. 병증에 원인에 대한 심도있는 조사가 시작되고, 연구비와, 장소, 열악한 장비만을 가지고 조사를 진행하며 정치인, 수많은 의료원들, 게이 인권 운동가들도 만나게 된다. 나중엔 빌 크라우스도 프란시스를 지지하게 되지만, 게이 커뮤니티의 사람들은 프란시스가 생활방식을 억압한다 느끼고 그에게 분노를 표출한다. 어느 날 크라우스는 헬스장에서 운동을하다, 카포시 육종일지도 모르는 반점을 다리에서 확인하게 되고, 걱정을 느낀다. 그리고 혈액 검사를 진행하고 결국 그가 에이즈에 걸렸음을 확인하고 공포에 휩싸인다. 그동안 프란시스는 고양잇과 동물 실험도중 에이즈가 성관계와 혈액으로 전염된다는 이론을 주장하지만 질병 관리본부는 혈액을 통한 질병 전염을 발표하고 인정하길 꺼린다. 로버트 갈로 박사를 포함 질병 연구자들은 바이러스에 대한 발견을 두고 누가 인정받아야 하는지 밥그릇 싸움만을 하고 있는 사이 사망자 수는 지속적으로 급증하게 되는데...
1916년, 멕시코의 조용한 마을 산타포크에 느닷없이 악당 엘 구아포가 쳐들어온다. 악당들이 마을을 장악하자 마을의 매력적인 여인 카르멘은 무성영화에 등장하는 정의의 사자 쓰리 아미고에게 구원을 청한다.
결벽 증세를 지닌 어린 어거스틴은 부모의 불화 속에 불우한 날을 보내고 있다. 유명한 시인을 꿈꾸지만 재능 없는 엄마와 알코올 중독인 수학 교수 아빠는 이미 회복할 수 없는 관계이다. 부모가 이혼을 선언하고, 어거스틴은 괴짜 정신과 의사 핀치 박사에게 입양된다. 닥터 핀치 부부와 그 딸들, 그리고 입양된 아들과 어거스틴까지 가족구성원 모두가 독특한 새 가정에서 어거스틴은 나름대로 유머 있는 청년으로 성장해 가는데...
곤혹스러운 상황에서 자신을 구해주었던 렉시와 룸메이트가 된 제니스. 그녀의 렉시를 향한 동경심은 우울하고 소심했던 생활에서 벗어날 수 있는 원동력이 된다. 그들의 뜨거운 우정은 점차 렉시를 향한 제니스의 집착으로 번져가고, 둘의 비슷해진 모습이 화제가 되어 이전과는 전혀 다른 일상을 맞이한다. 그러나 서서히 드러난 그녀들의 화려한 일상에 숨겨져 있던 서로의 비밀로 인해 예측할 수 없는 일들에 휩싸이게 되는데···