Sicario načenja novo poglavje. V vojni proti mamilom ni nobenih pravil; ko ameriška vlada posumi, da so se karteli lotili tihotapljenja teroristov prek meje z ZDA, zvezni agent Matt Graver (Josh Brolin) pokliče skrivnostnega Alejandra (Benicio Del Toro), čigar družino je umoril šef enega od kartelov. Alejandro naj bi vojno zaostril z ne ravno zakonitimi prijemi: ugrabi hčerko šefa kartela, da bi še podžgal spopade med sovražnimi karteli. A ker je dekle pri vsem tem zgolj nedolžna civilna žrtev, je odločitev o njeni usodi v rokah obeh mož, ki začneta dvomiti v upravičenost tega, za kar se bojujeta.

V tej novi pustolovščini sta Miamiju narko detektivi Mike Lowrey (Will Smith) in Marcus Burnett (Martin Lawrence) dodeljena kot del visokotehnološke ekipe, ki poskuša razkriti zaplet zasnove ekstazija v Miamiju. Toda nezavedno razkrijejo smrtonosno zaroto, v katero je bil vpleten neusmiljeni lord z drogami, Johnny Tapia (Jordi Mollà), ki je odločen, da bo razširil svoj imperij in prevzel nadzor nad posli z drogami v mestu, tako da bo ubil vsakogar, ki mu stopi na pot. Da bi se stvari še poslabšale, se Marcusova čudovita sestra, Syd (Gabrielle Union), agent DEA za skrivanje, ujame v navzkrižni ogenj in prisili naše junake, da se postavijo na rob zakona. Vse se še bolj zaplete, ko začne Kupid leteti nad Mikeom in Sydom, kar izzove jezo njegovega brata zaščitnika.

Danny Ocean se ponovno združi s svojim starim prijateljem in ostalimi člani svoje vesele tatovske skupine pri izvedbi treh velikih ropov v Rimu, Parizu in Amsterdamu – a za petami jim je agent Europola.