Sajandeid on Maa sügavustes arenenud kaks rassi: aristokraatlikud ja kogenud vampiirid ning jõhkrad libahundid (Lycans), kelle olemasolu oli alati olnud osa müütide ja legendide maailmast. Need öised rassid on surelikud vaenlased ja nad mõistetakse elama pidevas sõjapidamises, kuni ainult üks neist ellu jääb. Selle iidse konflikti keskel avastab Vampiirisõdalane Selene lükolaste vandenõu noore arsti Michaeli röövimiseks. Pärast teda linna peal jälitades areneb Selene temaga ebaharilikke suhteid ja kui lükaanid rünnata otsustavad, seisab ta nende ja arsti vahel. Püüdes Michaelit päästa, avastab ta lükaanlaste kava luua uusi olendeid, mis ühendaksid mõlema rassi jõud ja millel poleks oma nõrku külgi. See projekt, kui see realiseeritakse, soosib libahunte.

Van Helsing (Hugh Jackman) on legendaarne koletiseküttkütt, kes rändab läbi Euroopa ning tapab kõiksugu deemoneid. Salajase Vatikani orgqanisatsiooni ülesandena saadetakse ta koos munk Carliga (David Wenham)Transilvaaniasse, kus ta peab kaitsma Anna Valeriust (Kate Beckinsale), kelle suguvõsal on peal needus. Needusest vabanemiseks on vaid üks moodus - tappa kurikuulus vampiir krahv Dracula (Richard Roxburgh). Kuid see pole mitte niisama lihtne ülesanne. Draculast vabanemiseks tuleb Van Heslingil jõudu katsuda Frankensteini koletise, libahundi ja Dracula kolme pruudiga.