Jigsaw (Tobin Bell) é um assassino que possui uma marca registrada: ele deixa em suas vítimas uma cicatriz em forma de quebra-cabeças e faz com que elas cometam atos agonizantes para se salvarem. O detetive David Tapp (Danny Glover) é designado para investigar os assassinatos, bem como a capturar seu autor. Porém o esguio Jigsaw leva o detetive a desenvolver uma obsessão por capturá-lo.

A tentativa de um grupo de activistas dos animais para libertar os chimpanzés de um laboratório científico acaba por libertar sobre o mundo um perigoso vírus, que se propaga pelos fluídos corporais. Vinte e oito dias após este acontecimentos, Jim desperta de um curto coma no hospital após um acidente e não vê ninguém. Completamente confuso, vagueia pelas ruas de uma Londres abandonada, nada sabendo sobre o ocorrido, até se aperceber do que aconteceu.